坎地沙坦酯自微乳软胶囊的制备

坎地沙坦酯自微乳软胶囊的制备*李蓉蓉，李小莉，祝红达，刘明星**（湖北工业大学生物工程学院制药工程系，武汉430068）摘要：目的通过坎地沙坦酯自微乳软胶囊的制备工艺研究，确定其最佳工艺条件。方法采用伪三元相图优化了软胶囊内容物的配方，并制备和优化了载药自微乳软胶囊的工艺。结果内容物以乙酸乙酯为油相，RH40为乳化剂，聚乙二醇400为助乳化剂，且三者最佳配比为9:14:7。软胶囊囊壳材料最佳配比为明胶：甘油：水=1:0.5:1，且评价了坎地沙坦酯自微乳软胶囊的相关特性。结论本工艺简单、稳定、可靠。关键词：坎地沙坦酯自微乳软胶囊；制备工艺；质量评价中图分类号：R943文献标识码：APreparationofCandesartanCilexetileSelf-microemulsifyingSoftCapsules*LIRong-rong,LIXiao-li,ZHUHong-da,LIUMing-xing**(DepartmentofPharmacy,CollegeofBioengineering,HubeiUniversityofTechnology,Wuhan430068,China)ABSTRACT:OBJECTIVEToinvestigatetheoptimaltechnologyofpreparationtechniqueofcandesartancilexetileself-microemulsifyingsoftcapsules.METHODSPseudoternaryphasediagramswereusedtooptimizetheformulationofcontentofsoftcapsules.Thetechnologyofdrug-loadedself-microemulsifyingsoftcapsuleswerepreparedandoptimized.RESULTSThecontentofsoftcapsulesweremadeofaceticether(asoil),RH40(asemulsifier),PEG400(asco-emulsifier).ThebestratioofthreethingsisaceticetherRH40:PEG400=9:14:7.Andthebestratioofsoftcapsulescrustisgelatin:glycerin:water=1:0.5:1.Thecorrelativecharacteristicofcandesartancilexetileself-microemulsifyingsoftcapsuleswereevaluated.CONCLUSIONThispreparationmethodissimple,stableandreliable.KEYWORDS:candesartancilexetileself-microemulsifyingsoftcapsule;technologyofpreparationtechnique;evaluationofquality*武汉市科技局攻关项目（编号：200960323126）**通讯作者：刘明星（1970-），男，教授，清华大学博士后，硕士生导师，主要从事药物新剂型和新技术的研究。E-mail：[e-mail]坎地沙坦酯是一种高选择性血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂类抗高血压药，其选择性地与AT受体的亚型I结合，结合能力强，且耐受性好、半衰期长、无食物/药物以及代谢相互作用，且对受损心肌有保护效应，是一种具有良好前景的抗高血压药物[1]。但目前市售片剂的口服生物利用度低，亟待改善吸收，提高口服生物利用度。自微乳药物传递系统(Selfmicroemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS)能增加难溶性药物的溶解度，且自身遇水分散后形成的微小乳滴具有很大的表面积，因此能促进难溶性药物的释放和吸收，显著提高难溶性药物的口服生物利用度。坎地沙坦酯是一个水难溶性药物，其溶解度为3.24μg·mL-1(20℃)，因此，本文将坎地沙坦酯制备成自微乳软胶囊，旨在提高其生物利用度。1仪器与试药1.1仪器HSZJ-40真空搅拌桶（北京东方慧神科技有限公司）、YWJ-IIP型全自动软胶囊机（北京鑫航成科技发展有限公司）、HSGZ-2干燥机（北京东方慧神科技有限公司）、岛津高效液相色谱仪LC-20A（岛津公司）、透射电子显微镜TecnaiG220S-TWIN型（捷克FEI公司）、粒径分析仪LS230（珠海欧美克仪器有限公司）。1.2试药坎地沙坦酯（武汉市合中生化制造有限公司，纯度99%）、药用明胶（罗赛洛明胶有限公司）、甘油（国药集团化学试剂有限公司）、中碳链三甘脂（北京凤礼精求商贸有限公司）；聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40（上海宏运化工制剂辅料有限公司）；油酸、油酸乙酯（天津科密欧化学试剂有限公司）；Tween80、油酸、油酸乙酯、乙酸乙酯、曲拉通X-100、聚乙二醇200-600、无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）；甲醇（色谱级）。2方法与结果2.1内容物的组成与制备自微乳药物传递系统（Selfmicroemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂共同组成的均一透明的浓缩液，可在体内胃肠道的蠕动下遇水分散而自发形成粒径小于100nm的微乳溶液[3]。组成SMEDDS的辅料对药物必须具有足够大的溶解能力。因此，一般SMEDDS处方筛选的第一步是测定药物在各种油、乳化剂或助乳化剂中的饱和溶解度，从中选择溶解力强的赋形剂。2.1.1辅料的选择将过量坎地沙坦酯加至2mL的不同赋形剂中，置带塞玻璃管中，于60℃水浴中搅拌溶解，然后在25℃水浴中平衡48h，然后将混合物在5000r·min-1离心30min，吸取0.5mL上清液，用甲醇稀释适当倍数，采用HPLC法测定浓度，色谱柱为依利特HypersilODS2（4.6×250mm，5μm）；流动相：甲醇：水：磷酸（85：15：0.1）；检测波长：256nm；柱温：25℃；流速：1mL·min-1；进样量：20μL。结果见下表1。表1坎地沙坦酯在不同赋形剂中的饱和溶解度溶剂C(mg·mL-1)油相油酸1.77油酸乙酯1.034乙酸乙酯21.56中碳链三甘脂0.619乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油45.37Tween8026.68曲拉通X-10029.44助乳化剂无水乙醇15.98聚乙二醇20017.2聚乙二醇40040.58聚乙二醇60043.33由表1结果可知，乙酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH40）、聚乙二醇400具有较好的溶解性能，因此SMEDDS处方选择乙酸乙酯为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂，聚乙二醇400为助乳化剂。2.1.2处方的配比根据坎地沙坦酯在不同赋形剂中的溶解情况，将已筛选出的乳化剂和助乳化剂分别比例为1:1，1:2，2:1（w/w）混合，不同比例乳化剂和助乳化剂的混合物与油相按9:l，8:2，7:3，6:4，5:5，4:6，3:7，2:8和l:9（w/w）的比例在37℃混合，以滴定法向各混合物中逐滴加入水，轻轻振摇，达平衡后观察澄明度和流动性，判断形成的是微乳或是普通乳剂、液晶态、凝胶态等其他形态，用甲基蓝染色法判断所形成微乳的类型，在此基础上，明确形成微乳的各组分的浓度范围，绘制伪三元相图[4]。以不同比例的乳化剂和助乳化剂绘制伪三元相图时，确定了当比例为2:1时自微乳区域最大（灰色部分为微乳区），见下图1。根据伪三元相图最终确定空白SMEDDS的处方为乙酸乙酯-RH40-聚乙二醇400（9:14:7，w/w）。图1坎地沙坦酯自微乳相图2.1.3坎地沙坦酯自微乳化后微乳的粒径及形态按最佳配方配制坎地沙坦酯自微乳化液，加入主药量为空白自微乳液质量分数的2%，涡旋混匀。然后取坎地沙坦酯自微乳适量加入分散介质（0.1mol·L-1）中，在37℃，60r·min-1磁力搅拌，得分散体系，采用粒径分析仪LS230ParticleSizeAnalyzer测定粒径及其分布。自微乳稀释后溶液的粒径呈正态分布，平均粒径为37.6nm（图2）。将分散液置于超声振荡器中分散均匀，取适量滴于铜网上，以2%磷钨酸溶液染色，用滤纸小片从铜网边缘吸干多余染液，室温晾干，于透射电镜下观察其微观形态并拍照（见图3）。由图3可看出，乳滴为球形，粒径在50nm左右，与粒径分析测定结果基本一致。图2加主药质量分数为2%时的正态分布图3载药自微乳制剂的透射电镜照片（×29000）2.1.4内容物的制备在温度为25℃下，按最佳处方配比即乙酸乙酯—RH40—聚乙二醇400（9:14:7，w/w）称取各个物质，总量为2000g放入配液罐中，搅拌均匀，然后加入40g坎地沙坦酯，再次搅拌使药物均匀分散在混合溶液中，得内容物药液，装入料桶中备用。2.2囊皮的组成与制备2.2.1囊皮的组成软胶囊囊皮常用的材料为明胶、甘油和水，其弹性和硬度取决于三者之间的重量比。而明胶与甘油的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。通常三者的比例为明胶：水：甘油=1:1:0.4～0.6，根据相关资料[5]确定5个配比的明胶和甘油与内容物制成软胶囊，测定崩解时限，发现当明胶：甘油为1:0.5时，囊皮成型最佳。2.2.2囊皮的制备按投料量（明胶：水：甘油=1:1:0.5）称取明胶、甘油，量取适量的水放入真空搅拌桶中，混匀后，在化胶温度：60℃～70℃中加热至溶解，密闭化胶罐，真空度为-0.08～-0.05MPa下抽气约2h等气泡脱净，明胶全部溶解为止，100目滤网过滤保温备用。2.3软胶囊的制备2.3.1胶带调节选择模具（约300mL），开启空压机及空调，将保温的胶囊壳液压入压模机的涂敷盒内，涂敷盒温度在60℃左右，调节胶带厚度在0.8～0.9mm之间。2.3.2制胶囊将内容物加入软胶囊机得储料箱内，喷体温度控制在37℃～50℃。后将胶囊放入干燥机转笼中进行动态风干，冷风干燥温度：22℃～23℃，相对湿度：30%～60%，通常干燥时间约6～8h；经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度：22℃～28℃，相对湿度：20%～45%的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜，然后将干燥好的胶囊用质量百分浓度为95%乙醇进行表面处理，即得成品。2.4质量评定2.4.1外观内容物为无色透明澄清的溶液，软胶囊囊壳为椭圆形。2.4.2装量差异根据《中国药典》2010版第）一部附录规定的检查方法及标准：取供试品10粒，倾出内容物（不得损失囊壳），用乙醚等溶剂清洗软胶囊，置通风处使溶剂挥尽，分别精密程度囊壳重量。每粒装置与标示装置相比较（没有标示装置的则与平均量相比较）。坎地沙坦酯自微乳软胶囊制得为：0.24g/粒，胶囊皮厚度：0.85～0.95mm。2.4.3崩解时限取自制坎地沙坦酯自微乳软胶囊（10粒）照《中华人民共和国药典》2010版附录XC第一法，分别以300mL蒸馏水为溶出介质，转速为100r·min-1,温度为37℃，并分别于5、10、15、20、25、30、45min时，取溶出液5mL（同时补充新鲜介质），加甲醇稀释至10mL，使用0.22μm微孔滤膜滤过后注入液相色谱仪分析其浓度，并计算其累计释放度。结果见下图2。从图2可以看出，自制软胶囊在20min内几乎全部溶出，符合《中国药典》对软胶囊溶出时限的要求。图2坎地沙坦酯自微乳软胶囊的溶出曲线3讨论难溶于水的药物用油分散溶解，加入表面活性剂或其它吸收促进剂后制成软胶囊，其中的药物是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。本文将坎地沙坦酯溶于油、乳化剂和助乳化剂极大的提高在体内的生物利用度。软胶囊内容物的性质决定软胶囊的压制和物理稳定性。若选择油酸为油相，会使加水稀释后的自微乳化液分层，不予考虑其