发育毒理学-20150513.

1发育毒性与致畸作用（DevelopmentalToxicityandTeratogenesis）WeiWu(吴炜)Ph.D.SchoolofPublicHealth,NanjingMedicalUniversityKeyLab.ofModernToxicology,MinistryofEducation,P.R.ChinaStateKeyLab.ofReproductiveMedicine,P.R.ChinaEmail:[e-mail]13.20152【内容】发育毒性与致畸作用基本概念发育毒性终点与发育各阶段发育毒性作用的特点母体毒性与发育毒性关系与剂量-反应模式致畸作用机制发育毒性和致畸作用评价方法：动物发育毒性试验、流行病学研究、替代试验3第一节概述4Dyingtoseparate拉丹和拉蕾是伊朗一对连体姐妹，出生时头颅后部相连，面部、五官和躯干肢体都互不相连。她们共同生活了29年，都希望能相互分开独立生活。为追求自己的梦想，她们曾向德国医生求助，但医生认为风险过高，拒绝为她们操刀。52002年姐妹俩慕名前来新加坡，希望成功为头部相连的尼泊尔连体婴分体的神经外科医生吴有晶，能帮助她们实现分体。医生多次劝阻，但姐妹俩坚持要分体。她们认为连体的生活“比死亡还要糟糕”。对于分离手术带来的死亡威胁，两姐妹表示，在苦苦等待29后，已经不在乎“这点威胁”了。医院先确认可以对她们进行分体手术，尔后又研究解决了医学道德、法律和手术后护理等许多问题。2003年6月，医院宣布将对她们进行分颅手术。伊朗总统哈塔米宣布，伊朗政府将承担此次高达约30万美元的医疗费用。6这对连头姐妹头部在X光拍片7这例颅脑分离手术是历史上第一例成年头部联体分离手术。引起医学界高度关注，来自新加坡、美国、法国、日本、瑞士和尼泊尔共24名专家以及100多位助手参加了手术。最复杂之处在于，姐妹俩虽各有一个大脑，但共用一条向脑部供血的主动脉。2003年7月8日开始手术。50多个小时的马拉松式的手术终于使姐妹们实现生前最大的愿望——分开来，拥有独自个体，不过这个愿望只实现了九十分钟就先后死亡。致命原因是未能阻止脑部大量出血。7月12日，连体姐妹被分别装在两个棺材中埋葬。超过两万人参加了葬礼。全国“为她们两人的勇气、承担与众不同命运的毅力，以及她们追求更快乐未来的意志致敬”。8生殖发育是哺乳动物繁衍种族的正常生理过程，其中包括生殖细胞(精子/卵细胞)发生、卵细胞受精、着床(imbed，或植入implantation)、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(organogenesis)、分娩和哺乳过程。也可称为繁殖过程(reproduction)。人类社会之所以存在最基本的生理过程！9外源化学物或其它环境因素与机体接触后，可干扰生殖发育任何环节，并造成损害作用。化学因素物理因素生物因素环境10近年来随着毒理学和生命科学的深入发展，外源化学物对生殖发育损害作用的研究又进一步分为两方面：①对生殖过程的影响，即生殖毒性(reproductivetoxicity)②对发育过程的影响，即发育毒性(developmentaltoxicity)两方面都逐渐发展成为毒理学的分支科学；前者称为生殖毒理学(reproductivetoxicology)，后者称为发育毒理学(developmentaltoxicology）。生殖毒理学主要涉及外源化学物对性成熟后哺乳动物生殖功能的影响，评定方法即为生殖毒性试验。11发育毒理学*（developmentaltoxicology）研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直至性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果是毒理学的重要分支学科12发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科畸胎学(古代)现代实验畸胎学(19世纪)发育毒理学13畸胎学神话人物如独眼巨人、海妖等的原型可能来自严重畸形的婴儿独眼巨人14Hybridtheory(杂交理论)认为畸形是人和动物杂交的结果并且这种杂交动物广泛存在于神话传说中，如人头马身怪物、人身牛头等1516“teratology（畸形学）”来自于希腊语“monster（怪胎）”，即“teras（畸胎）”1651年，WilliamHarvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育17现代实验畸胎学鸡蛋畸形小鸡19世纪神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷、位置颠倒、联体双胞胎等物理(震动、倒置，针刺)化学因素18对人类具有致畸作用的因素动物实验表明，具有致畸作用的化学物有2500多种(1995年Shepard)肯定的人类致畸因素仅数十种，其中化学物或药物40多种19电离辐射(放射治疗、放射性碘等)化学物和药物：镇静安眠药，抗惊厥药，抗抑郁药，致幻药和毒品，抗癌药，维生素A类似物等吸烟病毒感染等母体代谢失调(克汀病、糖尿病、高烧、苯丙酮尿症、酒精中毒等)2021Heavyalcoholconsumptioncandecreasebrainsize.Thistoppictureisaviewoftwohumanbrains.Oneisanormalinfantbrainat6weeks.Theoneontherightisaviewofaninfantwithfetalalcoholsyndrome.Youcanseethatthefetalalcoholbrainissmallerandlooksirregular.Thefoldsinthebraintissuearedifferentthanthenormalbrain.22反应停(thalidomide)事件*孕妇的理想选择？1953年，联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司研究发现，反应停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场23反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用24到了1961年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形令人恐怖的副作用2526调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34～50天是反应停作用的敏感期，口服200mg便可引起严重的短肢畸形；还可能引起流产、早产和死胎。在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷动物模型复制成功27支付巨额赔偿金1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金反应停事件是人类历史上的一个悲剧，也是一个转折。它促进了化学致畸的研究以及管理法规的建立。28人类不良生殖结局生殖发育是哺乳动物繁衍的生理过程，其中包括生殖细胞（配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。正常生育率?50％着床后的丢失（流产和死胎）31％严重畸形2-3％较小的出生缺陷14％神经功能异常16-17％低出生体重7％29WhatareBirthDefects!BirthDefects(BD)arephysiologicalorstructuralabnormalitiesthatdevelopsatorbeforebirthandispresentatthetimeofbirth,especiallyasaresultoffaultydevelopment,infection,heredity,orinjury.Alsocalledcongenitalanomaly.3031BDsinChinaInChina,therateforBDsisalso5%800,000-1,200,000peryear/1.9perminuteInsomeregion(Shanxi),thisratecanover10%Forcongenitalheartdisease,thecostoftreatment12,000M/year32国家“十一五”中长期发展纲要国务院重点领域及其优先主题（人口与健康）第一条：安全避孕节育与出生缺陷防治国务院重大科学研究计划：蛋白质/量子调控/纳米/发育与生殖/干细胞国家基础研究重大项目等国家确定山西省平遥、和顺、中阳、平定4县为全国人口出生缺陷干预工程试点县国家确定9月12日为“中国预防出生缺陷日”。Relatedtoourlives!Dangerous!33畸形与发育毒性外来化学物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。具体表现可分为*：1．生长迟缓(growthretardation)。2．致畸作用(teratogenicity)。3．功能不全或异常。4．胚胎或胎仔致死作用(embryolethality)。致畸作用是外来化学物发育毒性的一种具体表现，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程。有些文献中将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的狭义概念。34第二节发育毒性与致畸性35一、基本概念畸形*(malformation)：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷(异常)对发育、生长、生理功能、生育力和（或）寿命可产生有害影响可以存活也可能不能存活36致畸性（teratogenicity）和致畸作用(teratogeniceffect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现?37致畸物*(teratogen)：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物称为致畸物或致畸原畸胎：具有畸形的胚胎或胎仔38受精卵中含有构建个体的全部信息，发育涉及储存在DNA内遗传信息的逐步表达，由此产生各种细胞、组织的分化，各具不同的代谢、形态结构和功能。这一过程由许多不同的调节机制控制，同时也受环境因素以及邻近组织诱导作用的影响。这一过程都是很严格地进行的，若其中一个环节受到干扰，均可导致畸形。畸形发生的原因Epigenetics?39不发育(agenesis)某个器官或躯体部分发生或完全缺如。发育不全(hypoplasia)这种畸形常在名词前冠以“小”字，如小头、小眼等。此外，亦有软骨发育不全等。发育受阻某器官或结构发育至半途时受阻而停止，可分为四类：①不合并(non-fusion）；②不分裂(non-division），如动脉干永存；③抑制迁移(sup-pressedmigration）；④暂时性结构的保存(persistenceoftransitorystructure），如肛门闭锁、憩室等。相邻原基粘连如马蹄肾，或原基分裂，如分裂输尿管。生长过度（overgrowth）如多指、巨指或先天性角化过度等。错位（misplacement）如内脏错位等。错误迁移（incorrectmigration）如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。不典型分化(atypicaldifferentiation）包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。返祖（atavism）常见的有多毛、复乳等。40一头二身四腿连体婴儿头部连体双头畸形美人鱼综合症三腿414243致畸作用的影响因素孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异。胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段。致畸因子的作用机制有所不同。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官影响其发育。致畸因子的损伤与剂量有关，通常剂量越大，毒性越大。致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸