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口服抗凝剂的治疗原则和处理该资料由JackAnsell博士、JackHirsh博士、NanetteK.Wenger博士为美国心脏病学会临床心脏病学委员会、研究生教育委员会准备由药事委员会教育管理处提供支持幻灯片内容于1999年10月准备完毕，随后将在美国心脏病学会网站上公布修改后的幻灯片。网址是()由美国心脏病学会动脉粥样硬化、血栓、血管生物学委员会的抗凝论坛认可凝血瀑布凝血酶2维生素K合成有功能的凝血因子VIIIXXII维生素K依赖性凝血因子维生素K作用机制凝血酶原凝血酶原前体谷胺酸梭基谷胺酸还原的氧化的华法令合成无功能的凝血因子对抗维生素K华法令作用机制维生素KVIIIXXII华法令作用机制羧化酶魏尔萧三联征高凝状态内皮损伤循环淤滞抗血栓药物的作用机制抗凝剂:阻止血栓形成和生长抗血小板药物:干扰血小板活动溶栓药:溶解已经生成的血栓华法令:适应症预防和/或治疗:静脉血栓及其生长肺栓塞由房颤和心脏瓣膜置换术引起的栓塞并发症心肌梗塞之后,为降低死亡危险、再梗塞、以及血栓栓塞性事件诸如卒中或其他部位栓塞预防和治疗心脏栓塞华法令:主要副作用—出血可以影响出血危险的因素:Intensity抗凝剂强度伴随出现的异常临床现象同时使用的其他药物治疗措施的Qualityofmanagement对于老年人合并出血要有特殊考虑常规剂量下，随着年龄增长，出血敏感性增加并发症药物间相互作用增加?除外上述因素，老年人出血危险也是增高的华法令的平均每日剂量(mg)病人年龄5050–5960–6970–7980Gurwitz,etal,19926.45.14.23.6ND(n=530例病人)James,etal,19926.15.34.33.93.5(n=2,305例病人)年龄增加，对华法令的反应增加GurwitzJH,etal.AnnIntMed1992;116(11):901-904.JamesAH,etal.JClinPath1992;45:704-706.老年人应用华法令的剂量ProthrombinTime(PT)一直以来,凝血酶原时间是一个最为信赖和“可靠”的临床试验。但是:对维生素K依赖性凝血因子降低敏感性各不相同的促凝血酶原激酶试剂（thromboplastinreagents）不断增长。抗凝治疗所谓“正确强度”的概念已经显著改变（低强度）由于INR的使用提出（adressed）了许多问题。JClinPath1985;38:133-134;WHOTechRepSer.#687983.INR:国际标准化比值是对不同敏感性的促凝血酶原激酶试剂的凝血酶原时间比值的数学纠正需要依赖“参考性”促凝血酶原激酶，须已知其对口服抗凝药抗血栓效果的敏感性。如果应用参考促凝血酶原激酶，INR就是凝血酶原时间比值有利于不同实验室结果之间比较和凝血酶原时间标准化()病人的PT平均正常PTINR=ISIINR=InternationalNormalizedRatio国际标准化比值ISI=InternationalSensitivityIndex国际敏感指数INR方程平均正常(Seconds)PT比值ISIINR1212131114.51.31.51.62.22.6ABCDE病人血样病人的PT(Seconds)1618212438促凝血酶原激酶试剂不同的凝血酶原激酶如何影响PT比值和INR平均正常(Seconds)PT比值ISIINR1212131114.51.31.51.62.22.63.22.42.01.21.02.62.62.62.62.6ABCDE病人血样病人PT(Seconds)1618212438促凝血酶原激酶试剂不同的凝血酶原激酶如何影响PT比值和INRAdaptedfrom:PollerL.ThrombHaemostvol60,1988.PT比值和INR的关系凝血酶原时间比值方程INR存在的问题缺陷在诱导阶段不可靠对于ISI高的促凝血酶原激酶，其精确性丧失不同试验员，使用ISI可能不正确如果未应用适当的平均正常血浆值计算PT比值，则算得的INR值就不正确解决低ISI值时应用促凝血酶原激酶试剂（小于1.5）低ISI值时应用促凝血酶原激酶试剂低ISI值时应用凝血活酶并用已知INR值的血浆校准剂对于每一批凝血酶，要应用从正常血浆样本得来的“平均正常”PT值*HarrisonL,etal.AnnInternMed1997;126:133-136.华发令:有关应用剂量根据病人的反应选择个体化剂量（根据INR判断）应用并未推荐的大剂量可能增加出血并发症并不能提供更快的保护作用建议对老年人/虚弱病人/肝脏疾病/营养不良病人使用低初始剂量日剂量负荷量及随后的维持量日剂量仅用维持量日剂量日剂量仅用维持量负荷量及随后的维持量从肝素到华发令的转换肝素治疗开始的同时可使用华发令肝素至少连续应用4天华发令抗血栓峰效应时间延迟96小时(不论INR如何)当INR达到期望治疗范围时,停止使用肝素(至少4天之后)*Elderly,frail,liverdisease,malnourished:2mg/day华发令:剂量和监测低剂量开始从每天5mg开始*教育病人力求稳定测量INR值直至合适经常监测INR(从每日过渡到每周)必要时进行调节规律监测INR(每1–4周)并适当调节华发令治疗的相对禁忌症妊娠出血风险大于治疗潜在临床收益未控制的酗酒/吸毒未治疗的痴呆/精神异常华发令过量使用的征象任何非正常出血:便血或尿血月经过量出血瘀斑大量鼻出血或牙龈出血表浅损伤持续出血肿瘤，溃疡或其他损伤出血高INR值/低INR值/无出血病人的处理临床状况INR治疗范围但5.0,临床无显著出血征象,即使有外科干预也不需要快速逆转指南降低剂量或取消一次剂量;当INR达到期望范围时恢复低剂量华发令治疗如果INR只是稍高于治疗范围,可不必降低剂量病人没有更多出血危险因素：取消1或2次华发令用药,更为频繁地监测INR，当INR降低到治疗范围时恢复低剂量华发令治疗病人出血危险增加：取消一次用药，给予维生素K1(1.0to2.5mg口服)病人需要紧急手术或拔牙之前需要快速逆转：维生素K1(2–4mg口服)；如果INR24h仍高，再次应用1–2mgINR5.0但9.0,临床没有显著出血高INR值/严重出血病人的处理临床情况INR9.0，临床无显著出血危及生命的出血或严重华发令过量大剂量维生素K1治疗后需要持续华发令治疗指南维生素K1(3–5mg口服)；密切监测INR；如果INR24小时（by24–24h）后无明显降低，可重复应用维生素K1严重出血，或者主要是华发令超量(比如INR20.0)要求快速逆转抗凝效果：维生素K1(10mg缓慢静注)，根据情况紧急程度，酌情输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原复合物；可能需要静注维生素K1q12h浓缩凝血酶原复合物，合用维生素K1(10mg缓慢静注)；根据INR必要时重复肝素，直到维生素K1效果被逆转，病人对华法令有反应*效果低于2.5INR和效果/安全性小强度治疗:INR低于2.0*效果快速减小INR低于1.5则无效大强度治疗:INR大于4则安全性降低Hylek,等研究了华发令治疗的门诊病人颅内出血危险。他们发现抗凝强度达到凝血酶原时间比值(PTR)大于2.0(大致相当于INR3.7-4.3)时出血危险增加。Adaptedfrom:HylekEM,SingerDE,AnnIntMed1994;120:897-902门诊病人颅内出血的危险HylekEM,etal.NEJM1996;335:540-546.INR低于2.0就具有较高卒中危险房颤病人预防卒中最低效果华发令治疗强度应用情况INR范围目标预防静脉血栓(高风险手术)2.0–3.02.5治疗静脉血栓治疗PE预防组织拴塞心瓣膜组织AMI(预防组织拴塞)心瓣膜病房颤机械人工瓣膜(高风险)2.5–3.53.0一部分血栓病人和抗磷脂综合症AMI(预防反复的AMI)位于大动脉的二尖瓣机械瓣膜,NSR2.0–3.02.5华发令:最近的应用情况/强度机械心瓣膜病人特征建议位于大血管内机械二尖瓣,目标INR2.5;范围,2.0–3.0左房大小正常,NSR,正常射血收缩位于大血管内机械二尖瓣GoalINR3.0;range,2.5–3.5*二尖机械动脉瓣和房颤GoalINR3.0;range,2.5–3.5*包裹的球状或板状瓣膜GoalINR3.0;range,2.5–3.5;同时阿斯匹林治疗(80–100mg/d)另外的危险因素GoalINR3.0;range,2.5–3.5;andaspirintherapy(81mg/d)尽管口服足够抗凝剂仍发生组织血栓GoalINR3.0;range,2.5–3.5;andaspirintherapy(81mg/d)*或者:目标lINR2.5;范围,2.0–3.0;同时口服阿斯匹林(80–100mg/d)侵入性操作的低或高度危险举例以及临床条件血栓危险出血危险LowHighLow牙科操作;皮肤活检;开放性操作;白内障AF;心瓣膜病±大动脉修复;陈旧深静脉血栓/血浆置换牙科操作;皮肤活检;开放性操作;白内障瓣膜修复,特别是.inmitralposition;AF+CVA病史;最近DVT/PE较大的胸,腹l,或骨盆手术;中枢神经系统手术;用结肠镜作息肉切除术AF;心瓣膜病±大动脉修复;oldDVT/PE较大的胸,腹l,或骨盆手术;中枢神经系统手术;用结肠镜作息肉切除术瓣膜修复,特别是二尖瓣;AF+CVA病史;最近DVT/PEHigh血栓危险LDH=低剂量肝素AdjDH=Adjusteddoseheparin调整量肝素FDH=全量肝素出血危险LowHighLow在下列情况下行手术操作:INR处于亚治疗范围或更低下列情况下行手术操作:INR处于正常范围;未用他药或应用LDH,AdjDHorFDHHigh在下列情况下行手术操作:INR处于治疗范围或亚治疗范围在下列情况下行手术操作:INR处于正常范围;用FDH侵入性操作的华发令治疗侵入性手术中的华发令治疗对于治疗前或正常INR:术前坚持华发令治疗3–5天低剂量肝素(LDH):低剂量肝素(5,000IUSQBID);术前3–5天华发令治疗同时术前1–2天LDH调整剂量(AdjDH):同于LDH方法但肝素剂量略高(8,000–10,000IUBIDorTID)来获得位于正常上限aPTT或者采用两种剂量中间水平略高的剂量全量肝素(FDH):全量肝素,静脉持续滴注,使aPTT达到治疗范围(~1.5–2xcontrol);其余步骤同LDH术后如果认为安全就可重新开始肝素或华发令治疗5555555MonTueWedThuFriSatSun1周的总剂量35mg2.55552.55530mg2.52.555552.527.5mg华发令剂量表常用日剂量(mg)2.05.07.510.012.5INR华发令剂量调整*每日调整剂量(mg)1.0-2.0增量x2days5.07.510.012.515.02.0-3.0不变—————3.0-6.0减量x2days1.252.55.07.510.06.0-10.0†减量x2days01.252.55.07.510.0-18.0§减量x2days00002.518.0§停服华发令考虑住院治疗或抗凝治疗逆转†考虑口服维生素K,2.5–5mg§口服维生素K,2.5–5mg*剂量调整后等待2天使凝血因子达到平衡.华发令增量或减量后2天重测PT并应用新指南进行处理(INR=国际标准化比值）.增量或减量2天,调整到新剂量或高（或低）(比如,如果5.0qd,选择5.0/7.5;如果选择2.5/5.0,增加到5.0qd).剂量调整法则药物与华发令的相互作用:加强作用证据水平增强酒精(如果伴发肝脏疾病)胺碘酮(合成类固醇,甲氰咪胍,†安妥明,增效联黄甲基