可逆性后部白质脑病临床诊疗10大要点

可逆性后部白质脑病临床诊疗10大要点可逆性后部白质脑病（PRES）是一种可逆性、皮层下、血管源性、脑水肿疾病，伴有各种急性神经系统症状，包括癫痫、脑病、头痛以及视力障碍等，并可能在肾衰、血压波动、细胞毒性药物、自身免疫性疾病以及子痫或先兆子痫等疾病情况下发生。其影像学和临床病程通常是可逆性的，故一般预后良好。近期，LancetNeurology杂志发表了一篇由美国Fugate教授等人撰写的综述，在这篇综述中，作者叙述了PRES的病理生理学、临床、影像学特征、诊断以及预后等，并指出了未来的研究方向。脑血流的正常生理学概况正常情况下，脑血流一般可维持相对稳定，尽管脑灌注压会波动在50-150mmHg之间；这种调节的过程称为脑血流自身调节。其具体机制涉及脑血管压力反应性、化学性因素以及自主神经系统。脑血流的自身调节需要所谓的神经血管单元参与，后者是由神经元、血管和胶质细胞共同组成。血管内皮细胞通过释放一系列的血管收缩和舒张因子来达到调节血管张力的效果。病理生理学PRES最主要的病理生理学机制假说认为，快速进展的高血压超过了脑血流自身调节的上限，从而导致了血流高灌注，导致血脑屏障破坏以及血浆和大分子渗出。脑后部支配的交感神经较少而对高灌注尤其敏感。尽管如此，也有研究发现15%-20%的患者血压正常，在血压升高的患者中，不足50%的患者其平均动脉压超过脑血流自身调节上限。故也有另一种学说认为，高血压是脑血流灌注不足之后的一种反应，但这种假说不能够解释患者的高血压一般都出现在PRES症状出现之前。高血压除了导致血管内皮功能障碍之外，还会促使过度的细胞因子释放，这些细胞因子进一步激活血管内皮细胞分泌血管收缩因子，增加血管通透性，导致间质性脑水肿（图1）。图1.正常血管内皮功能（A）及可逆性后部白质脑病病理生理学机制（B）示意图约有一半的PRES患者既往伴有自身免疫性疾病病史，免疫抑制剂或细胞毒性药物的使用也可能是PRES的触发因素之一。高达55%的患者可伴有肾衰病史。临床表现PRES的神经系统症状（见总结1）为急性或亚急性出现，通常在数小时或数天之内发生，持续进展数周的症状并不多见。脑病的表现可以从轻微的意识混乱到严重的昏迷，60%-75%的患者会出现全面强直阵挛性癫痫发作，部分甚至出现癫痫持续状态。癫痫持续状态的患者如果脑电图双侧枕叶出现尖波则很有可能为PRES。总结1.PRES患者临床症状和体征的发生率脑病（50%-80%）、癫痫（60%-75%）、头痛（50%）、视觉障碍（33%）、局灶性神经功能缺损（10%-15%）、癫痫持续状态（5%-15%）。其他常见症状还包括头痛、视力或视觉问题，包括视力降低、视野缺损、皮层盲以及幻觉等。5%-15%的患者可能出现偏瘫或失语，脊髓受累症状十分少见。同时出现癫痫、视力问题或者头痛的患者应高度怀疑PRES的可能。诊断在特定临床情况下出现的急性和亚急性神经系统症状高度提示PRES，包括：出现显著血压升高、血压波动、免疫功能低下患者、自身免疫性疾病、肾衰、子痫或先兆子痫等。PRES的症状和体征并不特异，也没有指南指导临床评估。PRES的鉴别诊断包括很多种可能性（详见总结2）。头颅影像学检查可有助于排除一些诊断。然而，PRES的诊断不仅仅只是影像学诊断，结合临床做出正确的判断十分关键。总结2.PRES的鉴别诊断考虑1.感染性脑炎：CSF细胞数增多、CSF细胞染色或培养阳性、CSF微生物血清学或PCR阳性、发热、外周白细胞增多、脑影像学可为单侧病灶；2.自身免疫性或副肿瘤性脑炎：肿瘤病史、血浆或CSF出现抗原特异性抗体、脑影像学可为单侧病灶；3.肿瘤（淋巴瘤、神经胶质瘤病、脑转移瘤）：亚急性或慢性病程、恶性肿瘤病史、体重减轻病史、脑脊液细胞学异常、没有临床或影像学缓解、脑影像学可为单侧病灶；4.皮层下白质疏松：非急性临床表现、影像学信号异常尤其是呈融合性或位于脑室周围；5.CNS血管炎：通常为亚急性临床表现、CSF细胞数增多、细胞毒性脑水肿；6.进行性多灶性白质脑病：亚急性或慢性临床病程、脑影像学可为单侧病灶；7.渗透性脱髓鞘综合征：血钠或血糖快速正常化病史、不会选择性累及顶枕叶、特征性中央脑桥信号异常呈蝙蝠翼状；8.急性播散性脑脊髓炎：通常为儿童发病、病前有病毒或细菌感染史、50%-75%患者伴发热、影像学通常为单侧幕上病灶；9.中毒性白质脑病：不当药物使用史、药物或毒物筛查阳性、症状通常在数周内进展、MRS异常表现为乳酸增加N-乙酰天门冬氨酸减少。影像学检查头颅影像学检查有助于排除诊断或明确PRES诊断。与常规CT检查相比，MRI-Flair像可更敏感地检测到水肿。通常可在双侧顶枕叶观察到血管源性水肿，皮层下白质和皮层也经常受累，水肿通常为双侧，但两侧不对称。从影像学上看，70%的患者可表现为三种主要的变异型：顶枕叶为主型、半球分水岭型以及额上沟型（图2，3），这些类型可有助于明确诊断。图2.PRES典型的影像学表现，T2-Flair像显示小脑半球（A）、分水岭区（B）、顶叶后部以及颞叶（C）、枕叶（D）皮层下高信号图3.PRES三种主要影像学类型。A、B、C图显示为顶叶为主型，D、E、F图显示为半球分水岭型，G、H、I图显示为额上沟型除了典型的顶枕叶受累之外，其他可能累及的部位还包括额颞叶、基底节、脑干以及小脑等（图4）。15%-30%的患者MRI可观察到弥散受限，通常表现为在较大的血管源性水肿区域内小面积的弥散受限；极少数情况下会出现较大面积弥散受限，与脑梗死难以鉴别（图5）。弥散受限通常意味着不可逆性的结构性损伤以及临床不能完全恢复。20%的患者在增强MRI像上可见强化。图4.PRES非典型影像学表现，T2-Flair像显示脑干（A）、基底节（B）、丘脑（C）、脑桥（D）高信号图5.PRES患者影像学显示弥散受限10%-25%的患者会伴发颅内出血，其中脑实质出血最常见，其次为蛛网膜下腔出血（图6）。颅内出血的发生与抗凝药物使用与固有的凝血功能障碍相关。一些研究发现采用CTA或血管造影检查发现存在血管不规则的情况，可能与血管收缩相关。图6.PRES患者不同的颅内出血的类型治疗PRES没有特异性的治疗，但PRES一般为可逆性，当病因去除或经过治疗后，症状可以缓解。癫痫一般采用抗癫痫药物治疗，但也没有针对PRES的特异性药物。专家普遍认为高血压的治疗很重要，尽管没有研究评估高血压治疗对PRES缓解的作用，也没有特异性的抗高血压药物。对严重高血压患者的初始治疗目标是在治疗的前几小时内将血压降低25%，避免血压的明显波动。理论上，过多或过快的血压下降会诱发脑缺血。如果PRES是由特定的药物引起，需要即刻或暂时停药。其他伴发的疾病，比如败血症、子痫或先兆子痫、自身免疫性疾病等可对症采用相应的治疗。预后PRES的预后一般较好，大部分患者可完全康复。绝大多数患者可在一周之内康复，尽管许多患者需要数周时间才能完全恢复正常。PRES并不是完全可逆的，其最严重的形式可导致死亡，一项研究显示发病后1-3个月内死亡率约为3%-6%。10%-20%的患者可伴有持续性的神经系统后遗症。一些研究显示颅内出血与不完全康复相关；与没有并发症的女性相比，伴有先兆子痫或子痫的女性患者长期认知功能障碍的发生率较高。高血糖以及控制病因的时间也与患者预后较差相关。5%-10%的患者可能出现PRES复发，在未控制高血压的患者中更为常见。回顾性研究还显示，少部分患者（10%-15%）会在PRES数年内出现癫痫复发。儿童PRES儿童PRES的临床和影像学表现与成人患者类似。伴有血液系统疾病、肾脏疾病或者器官移植后服用细胞毒性药物的患儿发生PRES的风险较高。肾小球肾炎、急性白血病、紫癜、溶血性尿毒综合征等也并不少见。一项对收入儿童重症监护室的2588例患儿的分析显示，只有10例PRES患者，其发生率约为0.4%。PRES患儿中高血压很常见，但由于儿童脑血流自动调节阈值低于成人，因此PRES患儿发病时平均血压会更低。与成人患者临床表现类似，儿童患者最常见的症状也是癫痫，其发生率可高达90%。可以出现任何类型的癫痫，但通常为局灶性发作，或者继发全面性发作。脑病是PRES第二常见的表现，其次是视觉障碍、头痛以及局灶性神经功能缺损。儿童患者影像学类型与成人患者相似，额上沟型和经典的顶枕型最常见。儿童PRES也会导致脑实质出血或蛛网膜下腔出血，大部分患儿影像学显示的脑水肿可自行缓解。其他不确定或争议之处尽管脑血流高灌注是PRES最主要的发病机制假说，但也有一种相反的假说认为低灌注也在PRES的发生中起到作用。一项纳入80多例的影像学研究显示，几乎所有患者均存在脑血流低灌注；另一项纳入78例灌注影像学检查患者的研究表明，96%的患者有影像学证实的脑血流灌注减低。然而，在这些研究中，灌注影像学检查大多数是在患者治疗后进行的，因此并不能真实反映患者发病时候的脑血流情况。PRES患者常合并出现视神经脊髓炎谱系疾病，推测水通道蛋白4可能在PRES发病中发挥一定的作用。一项纳入70例视神经脊髓炎患者的研究显示7例患者存在PRES。视神经脊髓炎患者PRES发生率是否增高尚不肯定，但可以肯定的是自身免疫因素是PRES发病的一个重要诱因。PRES并不一定总是可逆，脑出血和脑梗死是最常见的不能完全恢复的原因。该病的明确定义尚在研究之中，而其广泛的症状和体征也并未被完全认识到。PRES很少表现为脊髓病变或脑干功能障碍。有少数研究报道过合并脊髓病变的患者，一些研究者提出对其命名为伴有脊髓受累的PRES，但笔者认为没有必要，脊髓受累的症状应该作为PRES疾病表现的一部分。也有几例少见的脑干功能障碍的PRES患者，影像学上可见脑干水肿，症状表现为昏迷或意识障碍，一般临床和影像学表现均可快速恢复。目前为止，有关PRES病理生理学机制的研究较少，并且没有关于治疗的随机对照临床研究。在诊断方面，既往均比较依赖于影像学表现，对临床症状的重视不够。为此，笔者提出了一个新的诊断学流程（图7），有助于帮助更好地理解疾病的全貌。图7.PRES诊断流程图结论和未来方向PRES是一种内皮功能障碍导致的由各种急性神经系统症状组成的临床综合征。通常是由于严重且突然的动脉高血压或血压波动所致，但也可能由于免疫抑制药物导致的直接内皮损伤所致，可在伴有自身免疫性疾病或者子痫的患者中发生。头颅影像学检查通常可显示血管源性水肿，但与病情的严重程度不相关。PRES患者通常预后良好，但也可能出现神经系统后遗症甚至是死亡，尤其是当伴有颅内出血或梗死时。尽管有关PRES的认识已有很大改善，但仍需进一步研究。需要进行更多的病理生理学研究来揭示导致内皮功能障碍以及血脑屏障通透性增加的机制。建立一个可靠的动物学模型将大有帮助。采用统一的诊断标准进行大型多中心前瞻性研究有助于明确临床病理相关性、不典型临床表现以及预后。有必要进行干预性研究证实控制血压的疗效，并探索基于病理生理学机制的治疗方法。