合理应用低分子肝素

合理应用低分子肝素——访北大人民医院李玉珍教授李玉珍教授，中国资深药学专家，在北京大学人民医院从事药学工作四十余年，带领团队,把握学科发展前沿，不断探索药学新领域，取得了骄人的成绩,于2009年荣获中国药学会两项最高奖项——中国医院药学奖—领导力奖和中国药学会优秀药师奖心血管网：抗凝治疗是心血管治疗的重要组成部分，抗凝领域的每一点进展对于临床都至关重要。最近，国家食品药品监督管理局将克赛通用名由“低分子肝素钠”更改为“依诺肝素钠”，这一名称的改变有何临床意义？李玉珍教授：抗凝治疗的进展促进了心血管防治的发展，特别是低分子肝素的研发应用促使抗凝治疗进入到全新时代，与普通肝素相比，低分子肝素作为新一类抗凝药物具有更强的抗凝效能，对血小板功能影响少、副作用小、皮下注射吸收好、体内半衰期较长等诸多优点，在临床被广泛应用。国内外应用于临床的低分子肝素有十余种，由于既往抗凝领域的一些学术概念未得到精确区分，普遍认为低分子肝素都是一样的。实际上，由于生产工艺、化学结构等的不同，不同的低分子肝素临床疗效和适应证也存在差异，因此，WHO、FDA等权威机构在几年前就明确指出：一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其他的低分子肝素。同时美国FDA对此已经进行了分类管理，按照生产厂家及来源的不同将低分子肝素分为不同品种。此次，我国SFDA（国家食品药品监督管理局）将克赛的通用名由“低分子肝素钠”更改为“依诺肝素钠”正是基于不同的低分子肝素临床疗效和适应征是不同的。尽管低分子肝素都是由普通肝素解聚而成，但不同的制造商采用了不同的化学或酶学解聚过程，依诺肝素钠是经苄基酯化后在碱性条件下解聚而得的，独特的生产工艺使得其化学结构（链的长度、链的序列、指纹图谱结构等）、化合物平均分子量、抗凝血酶Ⅲ和HCII的结合、抗Xa/抗IIa比等都具有独特性。由于独特的制造工艺决定了依诺肝素钠疗效特征和安全性的不可复制性，ACC/AHA指南对于唯一推荐的低分子肝素明确强调是依诺肝素，而不是泛指低分子肝素；同时，这次更名也是为了与国际接轨，因为全球范围内均使用“依诺肝素钠”作为克赛的通用名。毫无疑问，依诺肝素钠的更名有着重要的临床意义：促使临床工作者对于同类药物的认知更加精确化和个体化。心血管网：那我们如何对抗凝药物进行综合评估，来帮助临床应用时更好的选择合适的药物呢？李玉珍教授：在临床治疗工作中选择抗凝药物应该严格遵循药物适应证、循证证据和治疗指南。例如，目前用于临床的三种低分子肝素中，内科病人VTE预防和肺栓塞(PE)治疗只能选用克赛，其他两种药物没有这两个适应症。对药物理化性质和物理生化特性进行综合评价的同时，还要注重临床评价。临床评价药物的科学方法是高质量循证医学证据,而不是个体的病例，只有经过大量研究和临床实践证实有着可靠疗效和安全性的药物才能用于临床患者的治疗。我们可以看到，克赛是1987年FDA第一个批准上市的低分子肝素，所以在所有低分子肝素中临床循证证据是最多最全面的，并且针对各种特定疾病亚型的患者也进行了高质量的临床研究。例如大家比较熟悉的ESSENCE和TIM111B研究，促进指南对克赛治疗UA/NSTEMI给出IA类推荐。STEEPLE研究，证实了克赛在PCI患者中应用的疗效和安全性。而STEMI领域的里程碑研究EXTRACT-TIMI25，促使克赛获得FDA批准用于STEMI治疗。心血管网：在临床中有哪些疾病更适合用依诺肝素治疗？李玉珍教授：基于克赛所进行的大量高质量临床研究已明确，对于稳定/不稳定型心绞痛、ST段抬高/非ST段抬高心梗的患者，依诺肝素都是理想的选择。同时，依诺肝素也可以用于内科治疗中的VTE预防及肺栓塞的部分治疗，临床应用时应注意，这两个单独的适应证是其他低分子肝素所不具备的。所以临床医生在治疗工作时应根据患者疾病特点、个体化需求选择用药，并且依据循证证据指导临床实践，最终作出合理选择，规范应用。心血管网：您刚刚也提到低分子肝素来源于普通肝素，关于低分子肝素在临床应用中所存在的共性和差异性，请您再给大家解释一下好吗？李玉珍教授：虽然低分子肝素均是由普通肝素降解而产生，但不同的母代肝素可分离出不同的低分子肝素，且影响最终的低分子肝素的组成成份。而且不同生产工艺可以使普通肝素解聚得到独特的内部及外部端基结构。克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐；其化学结构在目前已经批准的低分子肝素中是独特的，主要特征在于独特的多糖序列和被称为“指纹图谱”的结构修饰，这种独特的结构对生产工艺高度敏感。现在随着分析技术领域的进展，这些指纹图谱的再认识已经成为可能，特殊的制造工艺使得依诺肝素具有独特性，是不可仿制的。这一结论已经得到权威机构和指南的明确肯定。这次SFDA批准克赛通用名由“低分子肝素钠”改为“依诺肝素钠”，也从另一个方面强调了低分子肝素之间的差异性，不能一概而论。心血管网：随着生物医药技术的发展，一些学术概念的定义也日渐得到重视和更为精确地区分。“相似生物医药制品”和“仿制医药产品”这两个药学概念是目前实践应用中较难区分的，在此，请您给我们讲解一下二者的区别？您认为该如何正确理解二者的内涵以及在临床应用中的实践意义？李玉珍教授：随着医学和药物研究的发展，新药研发成果显著。但是，新药研发巨大的资金和时间投入，促生了“仿制医药产品”上市。但是，“相似生物医药制品”并不是“仿制医药产品”，人用医药产品委员会公布的关于“相似生物医药制品”的指导原则已明确指出：相似生物医药制品不认为是仿制医药产品。并强调：除了需要对比研究证实其相似的安全性和有效性之外，还必须充分表征其产品。相比高度纯化的、生物技术衍生的产品，提取自生物来源的生物物质更不可能做到这些。抗凝领域常用的依诺肝素是一种生物医药产品，由生物来源材料猪肠肝素制造。目前不能单独完全通过物理-化学试验来表征依诺肝素，并且其性质取决于物理-化学和生物学试验以及生产方法和控制的结合。已有研究证实依诺肝素1，6-脱水环结构和其他结构指纹图谱可能是其药理学特性和临床特性的基础。此外，依诺肝素不仅通过与抗凝血酶III相互作用起效（占20-30%），而且还可以通过释放组织因子通路抑制剂（TFPI）、与肝素辅因子II（HCII）相互作用、抑制白细胞促凝血作用、促进纤维蛋白溶解、蛋白质结合和调节血管内皮作用等通路起效。这些数据证实抗-Xa/抗-IIa比值等传统LMWH标志不能完全表征类似依诺肝素的LMWHs的整体药理学活性。因此，仅基于“某一产品是参比产品的仿制药形式的一份说明”的标准简化上市许可证申请对生物医药产品是不充分的，声称“类似依诺肝素”产品的申请必须包含适当的临床前试验和临床试验结果。欧盟理事会、FDA、美国心脏病学会、欧洲心脏病学会等权威机构已形成共识——不同的生物制剂产品之间是不能互换的。提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子IIa活性，和/或抗Xa/抗IIa比值，就认为二者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。目前，克赛在全球126个国家得到应用，占低分子肝素类60%的份额，然而，在中国药学学术概念的精确化还有待进一步的学习和提高，所以我认为有必要提出来让更多的临床医生予以重视