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主讲：马金才副教授E-mail:JincaiMa@jlu.edu.cn办公室：唐敖庆楼C438吉林大学环境与资源学院环境毒理学第三章污染物的生物转运与生物转化3.1污染物的吸收，分布与排泄3.2污染物的生物转化3.3污染物的代谢动力学污染物在体内的吸收分布和排泄环境污染物胃肠道肺脏皮肤肾脏尿肺脏分泌腺组织（贮存）靶器官（损害）血液和淋巴呼出气分泌物肝脏粪便胆汁摄入吸入接触吸收分布排泄排泄3.1污染物的吸收分布与排泄3.1.1生物膜转运过程的机理3.1.2吸收3.1.3分布3.1.4排泄3.1.1生物转运的机理化学物的吸收，分布，和排泄都有类似的机理，都是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运。化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化或代谢转化。环境化学物对机体毒性作用的大小和部位，与其在体内的吸收，分布，代谢和排泄过程有密切关系。生物膜的基本结构和物质的跨膜转运生物膜的机构和功能细胞膜主要由也静态的脂质双分子层和蛋白质组成，也会有少量糖形成糖脂和糖蛋白。脂质的主要成为为磷脂，其头部为磷酸和碱基组成形成亲水端，尾部由两条脂肪酸链组成，形成疏水端。镶嵌在脂质层中的蛋白质有的是物质转运载体，有的是接受化学物质的受体，有的是能量转换器，有的则是具有催化作用的酶等。毒物通过生物膜的转运方式物质的跨膜运输trans-membranetransport污染物通过多次透过生物膜来完成生物转运过程，其透过生物膜的机理即生物转运机理。生物转运机理可概括为1.被动扩散（简单扩散，自由扩散）2.滤过3.特殊转运，包含主动转运和协助扩散4.膜动转运被动扩散passivediffusion（简单扩散，自由扩散）被动扩散的物质只能从浓度较高的部位透过生物膜转运到浓度较低的部位。被动扩散的特点是在转运过程中生物膜不具有主动性，是一种纯物理过程，不需要消耗代谢能。简单扩散的影响因素生物膜两侧的化学物质浓度梯度浓度差越大，扩散越快。毒物在脂质中的溶解度脂/水分配系数越大，越容易在脂肪中溶解，也越易透过生物膜。外源化合物的离解或电离状态离子型的化合物不易透过生物膜的脂质结构区。滤过infiltration指水溶性毒物随同大量水分子经生物膜的孔状结构而透过生物膜的过程。凡分子大小和电荷与膜上孔状结构相适应的毒物皆可随同水分子透过生物膜而被转运。滤过的动力来自生物膜两侧的流体静压梯度差和渗透压梯度差。特殊转运specialtransport有些外源化学物，由于脂溶性低或者分子量过大，不能通过简单扩散或滤过作用进行跨膜转运，它们必须借助于一定的载体系统才能完成转运过程。特殊转运又称载体转运。根据是否有能量消耗分为1.主动转运（主动运输）2.易化扩散（协助扩散或促进扩散）。主动转运activetransport在载体或运载系统参与下，化学物质逆浓度梯度由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程。其主要特点1.化学物质你浓度梯度转运，需消耗一定能量。2.需要有载体的参与。3.载体对转运的化学物有选择性。4.载体有容量限制。5.如果两种化学物机构相似，转运载体相同，则出现竞争性抑制。协助扩散facilitateddiffusion不易溶于脂质的化合物，利用载体由高浓度处向低浓度处转运的过程，。与主动转运的不同之处在于，不能逆浓度梯度将被转运的物质由浓度低转运到浓度高的部位。膜动转运膜动转运胞吞作用胞吐作用吞噬作用胞饮作用如大气颗粒物的清除如气溶胶液滴简单扩散，协助扩散和主动运输的异同点相同点：三者都是跨膜转运。自由扩散和协助扩散均从高浓度到低浓度转运。协助扩散和主动运输都需要载体蛋白来完成。不同点：自由扩散不需要载体蛋白来完成。主动运输需要消耗能量。3.1.2吸收三种主要的吸收方式呼吸道吸收消化道吸收皮肤吸收吸收指污染物通过从接触部分透过生物膜进入血液循环的过程。呼吸道吸收两种主要吸收机理1.以气体和蒸汽存在的污染物，到达肺泡后主要经过被动扩散，通过呼吸道吸收进入血液。2.以气溶胶和颗粒状存在的污染物，其吸收的方式和部位取决于颗粒大小。10um被阻挡在鼻外2.5-10um的颗粒，上呼吸道沉积2.5um，附着在肺泡上附着于呼吸道内表面的颗粒归宿：1.进入血液2.进入消化道3.进入淋巴腺随淋巴进入血液4.长期滞留于肺泡内，引起病变。肺泡中气态污染物的吸收的影响因素分压差和血/气分配系数。污染物在肺泡气和血液中的分差越大越有利于吸收；血/气分配系数越大，吸收越多。溶解度和相对分子量。非脂溶性污染物通过亲水通道被吸收，而亲脂性污染物的吸收取决于其脂/水分配系数。肺泡通气量和血液流量比值。比值越大，越有利于污染物的吸收。呼吸道吸收致毒举例─尘肺尘肺灌洗流出液消化道吸收饮水和食物中的污染物主要通过消化道吸收。消化道的任何部位具有吸收，但其主要作用的是小肠。污染物很少通过口腔黏膜被吸收，在胃里主要通过简单扩散吸收。胃肠道上皮细胞也可通过吞噬和胞饮作用吸收颗粒状或液滴状污染物。消化道吸收污染物的影响因素消化道内的多种酶类和菌丛可转化某些污染物，改变其物化性质和毒性。如小肠内细菌可将硝基苯转化为可疑致癌物质苯胺。胃肠道内容物的种类和数量，排空时间及蠕动状态也会影响对污染物的吸收。如胃肠蠕动减弱，排空时间延长可增加对污染物的吸收。污染物的溶解度和分散度也是影响吸收的因素。脂溶性的污染物较水溶性污染物更易被消化道吸收。消化道的酸碱度。有机酸或有机碱的分子态较电离状态更易被吸收。消化道吸收致毒举例─清华学生铊中毒事件皮肤吸收指污染物透过皮肤而进入血液的过程。皮肤吸收皮肤结构示意图污染物经皮肤吸收主要通过两条途径①毒物-角质层-透明层-颗粒层-生发层和基膜-真皮。②通过汗腺，皮脂腺，和毛囊，绕过表皮屏障进入真皮。污染物经皮肤吸收经过两个阶段①第一阶段，穿透相毒物透过表皮进入真皮。其穿透的速度与脂溶性呈正比，脂溶性越大其穿透能力越强。非脂溶性的污染物则不易通过。通过汗腺，皮脂腺，和毛囊，绕过表皮屏障进入真皮。②第二阶段，吸收相毒物由真皮进入乳头层毛细血管。影响皮肤吸收的因素皮肤完整度，如酸碱或机械损伤皮肤屏障后毒物渗透性增加。皮肤所在部不同部位，如背部和性器官的皮肤对毒物的吸收速度快于其他部位的皮肤。化合物的物理化学性质，如扩散能力，与角质层的亲和力等。皮肤接触条件，如接触面积，接触时间，皮肤温度等。皮肤吸收致毒举例─儿童铅中毒3.1.3分布毒物进入血液后，通过血流分布全身。研究毒物的分布变化规律，有利于探讨毒物的作用部位和作用机理。毒物在体内的分布是随时间变化的，有时候也会出现再分布现象。毒物进入机体，可以血浆蛋白或其他组织结合，影响其在机体内的分布。屏障血脑屏障胎盘屏障结合与贮存血浆蛋白贮存肝肾积累脂肪组织贮存骨骼组织贮存血脑屏障血脑屏障位于毛细血管壁─神经胶质细胞区。由胶质膜，基膜和内皮组成，透过性较差，因此对血液中的毒物进入脑部有一定的阻隔作用。脂溶性，未解离，未与蛋白结合的游离态毒物，可能越过血脑屏障，作用于中枢神经系统。血脑屏障原理中枢神经系统（CNS）的毛细血管内皮细胞间相互连接紧密，几乎无空隙。CNS的毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围。脂水分配系数高的能够进入，而脂溶性低的污染物则不易透过血脑屏障。在CNS间液中蛋白质浓度很低，蛋白质结合这一转运基质不能发挥作用。胎盘屏障胎盘屏障是由多层细胞组成，作为母体与胎儿血液循环的间隔。胎儿通过胎盘与母亲进行物质交换，当母亲血液中有一定浓度的毒物时，胎盘起一定的阻挡作用。贮存库贮存库分类：①血浆蛋白贮存库②毒物在肝，肾中的积累③脂肪组织作为贮存库④骨骼组织作为贮存库靶器官：毒物对其积聚的部位可直接发生毒性作用，该部位称为靶器官。如：脑是甲基汞的靶器官，肺是百草枯的靶器官贮存库：有的部位毒物含量虽高，但并未显示中毒效应，这些部位称为该化毒物的贮存库。血浆蛋白作为贮存库进入血液的毒物可与血液中蛋白质结合，与蛋白结合的毒物不易透过细胞膜进入靶器官而产生毒性作用，对毒物的分布，转化和排泄有影响。毒物与蛋白结合大部分是可逆的非共价键结合，，结合的毒物也可以被解离出来，随血液循环进行分布或再分布。从而使雪将成为毒物的贮存库。例子：金属离子与蛋白质的可逆非共价键结合。DDT的代谢产物DDE能竞争性置换已与蛋白结合的胆红素，使其在血中游离，造成黄疸。毒物在肝肾中的积累肝和肾含有特殊结合蛋白，能将与血浆蛋白结合的毒物可与许多毒物结合夺取过来，因此肝和肾也可认为是毒物的贮存库。肝和肾既是毒物的贮存场所，又是代谢转化和排泄的重要器官。如肝细胞中的配体蛋白能与多种有机酸，有机阴离子，偶氮染料等毒物结合，使这些物质进入肝脏。如肝和肾中含有金属硫蛋白，能与锌和镉等重金属结合而起解毒的作用。脂肪作为贮存库许多有机毒物是脂溶性，易被吸收并贮存在体内脂肪中而不呈现生物学活性。如有机氯农药DDT六六六和有机汞农药等。毒物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。体脂多者毒性较体脂少者小，脂肪迅速消耗时血液中毒物浓度会升高而显现毒性。骨骼组织作为贮存库骨骼组织中某些成分与毒物有特殊的亲和力，是骨骼称为这些物质贮存沉积的场所。如氟化物，铅和锶能与骨基质结合而贮存其中。骨中氟增多会引起氟骨症，放射性的锶会引起骨肉瘤等。毒物在体内贮存的毒理学意义急性中毒的保护作用，贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达靶器官的毒物量。贮存库也可称为体内提供毒物来源，具有慢性致毒的潜在危害。例子如铅中毒作用部位是软组织，铅贮存于骨骼中有保护作用，但在缺钙，体液pH下降或溶骨条件下，骨内贮存的铅会释放进入血液引起慢性中毒。3.1.4排泄排泄指毒物母体化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是机体物质代谢全过程的最后一个环节。排泄方式：①经肾排出②经肝胆排泄③经呼吸道排出④经其它途径排出经肾排出肾脏是排出毒物的极为有效的器官。其排泄机理主要有以下三种方式：肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞有较大的膜孔，可滤过分子量69000的物质。而与血浆蛋白的毒物则不能通过。肾小管主动分泌某有机阴离子和有机阳离子可通过近曲肾小管细胞主动分泌到尿中而被排出。肾小管重吸收肾小球滤过液进入肾小管，解离的，极性亲水毒物不被重吸收，直接随尿液排出；而未解离，非极性亲脂性毒物可通过肾小管上皮细胞重吸收回到血液中。经肝胆排出进入肝肠循环脂溶性的毒物在小肠被重吸收，并经门静脉重新回到肝脏，再次随胆汁分泌，即形成肝肠循环。肝肠循环会延长毒物在体内停留时间，半衰期延长，毒性加大。直接排除体外高度极性的化合物在小肠内不易被吸收，就随同胆汁混入粪便排出。经呼吸道排出肺脏排出毒物主要通过简单扩散的方式完成，排出的速度取决于肺泡壁两侧有毒气体的分压差和血气分配系数。不溶解的颗粒物吸入肺脏后，可以通过肺泡及细支气管，支气管等清除系统，将其从深部肺组织移至咽部，随痰咳出或吞入消化道。其他途径排出毒物可以经乳腺随乳汁排出。如有机碱类和亲脂性毒物，易从血浆扩散到乳腺中。毒物也可经唾液腺，汗腺排出。如I，Br，F，Hg等。重金属毒物也可经头发或指甲排出。毒物经各种途径排出时，可能对局部组织产生毒性作用，如镉，汞可损害近曲肾小管，汞可引发口腔炎，β萘胺可致膀胱癌。3.3毒物动力学毒物动力学是运用数学方法，定量的研究毒物的吸收，分布，排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。毒物动力学模型1.线性动力学模型2.非线性动力学模型3.生理性毒理动力学基本概念毒物代谢动力学是用数学的方法研究毒物的吸收，分布，生物转化和排泄等随时间而发生的量变的动态规律。研究毒物动力学的目的在于了解毒物在体内消长的规律，从而对毒物安全性评价提供科学依据。室的概念其含义是将机体视作一个系统，按照动力学特点分成若干个部分，每个部分称为室。室的划分取决于毒物转运速率是否近似。当毒物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡，可将机体视为一室模型。