吴林晚钠电流

抗心律失常药物治疗的新方向:晚钠电流与晚钠电流抑制剂作者：于善栋[1]吴林[1]单位：北京大学第一医院[1]心律失常在总体人群中的患病率约为5.3％，其预后差别极大，从无症状不影响生活到严重威胁人们的健康和生命。近年来，各种非药物治疗方法，如射频消融、植入型自动复律除颤器（implantablecardioverterdefibrillatorICD）等取得了很大进展，但是药物治疗不仅可以单独治疗心律失常，也可以在射频消融或器械治疗前后多为补充，ICD治疗后也需要药物治疗来减少发电，改善生活质量，因此仍是防治心律失常的主要手段。一、传统抗心律失常药物的困境传统的抗心律失常药物面临的一个主要问题是其致心律失常作用。传统的Ⅰ类抗心律失常药物由于同时抑制了心室肌细胞内的峰钠电流（peakINa）和晚钠电流（lateINa），心室峰钠电流的抑制使动作电位在心室内的传导速度减慢，增加了折返的发生率，有可能导致单型性室性心动过速。CAST研究的结果显示，Ic类抗心律失常药物氟卡尼、英卡尼、莫雷西嗪使心肌梗死后频繁室性早搏患者病死率上升[1]，具有Ⅲ类作用的抗心律失常药物通过抑制钾离子通道而延长动作电位时程（APD）和QT间期，造成心肌细胞跨壁复极离散度（transmuraldispersionofrepolarization，TDR）增大，易诱发尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes，TdP），使心律失常性病死率增加，胺碘酮能够抑制多种离子通道，对室性和房性心律失常均有抑制作用，可降低器质性心脏病患者的心律失常性死亡，QT间期延长和较低的尖端扭转型室速外发生率较低，但由于其具有具有复杂的药物相互作用和很多不良反应（肺，肝，甲状腺，皮肤）而使总病死率增加[2,3]。FDA新近批准的治疗房颤的药物决奈达隆增加心衰患者的死亡率，β阻滞剂虽可减少心律失常性猝死，但对室性心律失常疗效差。基于以上这些原因，传统的抗心律失常药物在临床的广泛应用受到很大限制。近年来针对晚钠电流的研究结果显示，选择性晚钠电流抑制剂在治疗浓度不抑制峰钠电流，不延长或仅有限度的延长动作电位时程或QT间期，在抗心律失常的同时可能不具有或仅有较低的致心律失常的危险性，且对房性和室性心律失常均有效，因而针对抑制晚钠电流的药物治疗可能是未来抗心律失常治疗的新方向之一。二、晚钠电流的生理和病理生理特点心肌细胞动作电位的0时相除极过程是由钠离子顺离子浓度梯度迅速内流形成，绝大多数钠通道的开放的持续时间在2～3ms，此后这些通道迅速失活，不再有钠离子通过这些通道进入细胞，经过一定时间后，通道由失活状态变为静息状态，应对下一次刺激[4]。但是仍有少数的钠通道激活后不完全失活，呈部分开放状态，钠离子通过这些部分开放的通道进入细胞，形成一个很小的内向电流，这种峰钠电流后的持续性内向钠流称为晚钠电流。晚钠电流是由Patalak等首先发现的，他在实验中观察到青蛙的骨骼肌细胞在除极后几百毫秒的时间内仍然有钠离子流的活动，这种电流就是晚钠电流。正常情况下，晚钠电流在动作电位的复极相出现，幅度较小，持续时间约为10-100ms，对APD和QT间期影响不大，也不影响细胞的收缩功能[5]。但是，由于细胞膜电阻在心肌动作电位平台期很高，因此细胞膜的总电流很小，晚钠电流的较小增加就可使动作电位平台期明显延长[5]。我们的研究结果显示，当心肌细胞钾电流受抑制，或净外向电流变小，以及其它原因引起的复极储备能力降低时，生理性的晚钠电流即可导致APD和QT间期明显延长，导致心律失常的发生[6,7]。在家兔离体心肌细胞中，当钾离子通道被索托洛尔及E-4031阻滞后，晚钠电流导致的APD延长在心率降低时更加明显，这提示晚钠电流在心脏复极储备降低时致心律失常作用更加明显[6]。某些病理情况下（长QT综合征、电解质紊乱、心肌缺血等）会引起心肌的晚钠电流增强，导致内向电流增大，APD延长，进而出现早后除极，诱发心律失常[7]。此外，晚钠电流增强时，心肌细胞内钠离子浓度增加，细胞膜上的钠钙交换蛋白通过钠钙交换将钠离子转运出细胞，细胞内钙离子持续增加引起钙超载。钙超载又激活细胞内一系列信号通路使钠通道失活减慢，这种正反馈机制引起恶性循环，最终导致严重的心律失常和心功能异常。因此，阻断晚钠电流可作为治疗心律失常的新方向[8]。仅仅抑制晚钠电流不会影响心肌细胞除极化过程，因此不会影响动作电位的传导，不引起折返形成，因而不会诱发心律失常。这些特点使选择性晚钠电流抑制剂作为抗心律失常药物成为可能。三、晚钠电流抑制剂的抗室性心律失常作用选择性晚钠电流抑制剂能够有效预防和治疗心肌细胞复极储备下降、复极时间增加等情况引起的室性心律失常[9]。其机制可能与降低心室的复极异质性，缩短动作电位时程及其反向频率依赖性，消除EAD有关[10]。雷诺嗪（ranolazine）是一种在基础研究中应用较多的晚钠电流抑制剂，曾经用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，在较低的浓度下（1-10μM）能够选择性抑制晚钠电流而不影响峰钠电流[3,7]。过氧化氢能够增强心肌细胞的晚钠电流，从而诱发室颤，有研究显示，低浓度的雷诺嗪能够显著抑制过氧化氢诱导的大鼠室颤的发生[11]，给冠脉严重狭窄的猪应用低浓度的雷诺嗪（10μM）能够明显减少室颤的发生[12]。2007年公布的MERLIN-TIMI36的研究结果显示，雷诺嗪能够显著抑制室性心动过速（≥8次）的发生[13]。除了雷诺嗪，还有其它一些晚钠电流抑制剂也具有抗室性心律失常的作用。美西律能够治疗Timothy综合征和特发性室颤等与晚钠电流增大有关的心律失常[14]。步长稳心颗粒也具有抗室性心律失常的作用，其机制可能也与抑制晚钠电流有关。四、晚钠电流抑制剂的抗房性心律失常作用虽然心房肌细胞和心室肌细胞中峰钠电流和晚钠电流的一般特点类似，但由于这两种细胞的电生理特性不同，两种细胞中的钠电流也各有特点[15]。雷诺嗪、维纳卡兰，AZD1305和稳心颗粒等心室选择性的晚钠电流抑制剂[16-20]在较低浓度下（＞5–10μM）即可同时抑制晚钠电流和峰钠电流，对心房肌峰钠电流的抑制可以有效的预防、终止和减少房颤[21]。其机制主要是降低频率依赖性的兴奋性，延长复极后不应期（PRR）从而延长有效不应期（ERP），阻断折返环的关键部位[22]。目前，已有多项临床试验证实了雷诺嗪的抗房性心律失常作用。在MERLIN-TIMI36试验中，给予非ST段抬高急性冠脉综合征患者雷诺嗪治疗，可以使患者新发房颤率下降30％[13]。另外还有一些临床试验表明雷诺嗪不但能够终止阵发性房颤，而且能够预防外科手术后房颤的发生[23]。晚钠电流抑制剂除降低频率依赖性的兴奋性，延长复极后不应期（PRR）从而延长有效不应期（ERP），阻断折返环的关键部位外，还可以降低细胞内钠离子和钙离子的浓度，抑制钙调节的触发活动，从而进一步发挥抗房颤作用[24]。晚钠电流抑制剂可抑制心房钠电流，从而控制由钠电流增多引起的房颤，这种作用在动作电位时程增加和心动过缓的情况下更加明显。五、总结由于传统的抗心律失常药物由于其致心律失常作用或者导致心外器官病变使其应用受到限制，因此寻找新型的抗心律失常药物将是未来心律失常治疗领域的重要研究内容。选择性晚钠电流抑制剂选择性地抑制心室肌细胞的晚钠电流，对峰钠电流、外向钾电流均无明显影响，因此不具有致心律失常作用。另外，选择性晚钠电流抑制剂在抑制心房肌细胞晚钠电流的同时也抑制峰钠电流发挥抗房颤作用，从而减少或预防阵发性房颤发作。综上所述，晚钠电流抑制剂应成为将来治疗心律失常的新的方向。1.EchtDS,LiebsonPR,MitchellLB,PetersRW,Obias-MannoD,BarkerAH,ArensbergD,BakerA,FriedmanL,GreeneHLetal:Mortalityandmorbidityinpatientsreceivingencainide,flecainide,orplacebo.TheCardiacArrhythmiaSuppressionTrial.TheNewEnglandjournalofmedicine1991,324(12):781-788.2.LazzaraR:Fromfirstclasstothirdclass:recentupheavalinantiarrhythmictherapy--lessonsfromclinicaltrials.TheAmericanjournalofcardiology1996,78(4A):28-33.3.WuL,RajamaniS,ShryockJC,LiH,RuskinJ,AntzelevitchC,BelardinelliL:Augmentationoflatesodiumcurrentunmaskstheproarrhythmiceffectsofamiodarone.Cardiovascularresearch2008,77(3):481-488.4.GeorgeAL,Jr.:Inheriteddisordersofvoltage-gatedsodiumchannels.TheJournalofclinicalinvestigation2005,115(8):1990-1999.5.ZazaA,BelardinelliL,ShryockJC:Pathophysiologyandpharmacologyofthecardiaclatesodiumcurrent..PharmacolTher2008,119(3):326-339.6.WuL,MaJ,LiH,WangC,GrandiE,ZhangP,LuoA,BersDM,ShryockJC,BelardinelliL:Latesodiumcurrentcontributestothereverserate-dependenteffectofIKrinhibitiononventricularrepolarization.Circulation,123(16):1713-1720.7.WuL,RajamaniS,LiH,JanuaryCT,ShryockJC,BelardinelliL:ReductionofrepolarizationreserveunmaskstheproarrhythmicroleofendogenouslateNa(+)currentintheheart.AmericanjournalofphysiologyHeartandcirculatoryphysiology2009,297(3):H1048-1057.8.PlantLD,BowersPN,LiuQ,MorganT,ZhangT,StateMW,ChenW,KittlesRA,GoldsteinSA:AcommoncardiacsodiumchannelvariantassociatedwithsuddeninfantdeathinAfricanAmericans,SCN5AS1103Y.JClinInvest2006,116(2):430-435.9.WuL,ShryockJC,SongY,LiY,AntzelevitchC,BelardinelliL:Antiarrhythmiceffectsofranolazineinaguineapiginvitromodeloflong-QTsyndrome.JPharmacolExpTher2004,310(2):599-605.10.WuL,MaJ,LiH,WangC,GrandiE,ZhangP,LuoA,BersDM,ShryockJC,BelardinelliL:Latesodiumcurrentcontributestothereverserate-dependenteffectofIKrinhibitiononventricularrepolarization.Circulation2011,123(16):1713-1720.11.