吸入制剂临床研究的考虑

发布日期20090203栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题吸入制剂临床研究的考虑作者李娅杰部门审评三部正文内容一、前言吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收后作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。近年来越来吸入制剂为研发者所关注，申请的仿制、改剂型的品种越来越多。对于这类特殊制剂技术审评的基本思路，以及临床研究中的特殊考虑，均是审评中亟待解决的问题。基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的技术要求。下面将临床部分的相关内容予以介绍，希望对生产企业和研究机构有一定的参考作用。需说明的是，由于目前申报的吸入制剂主要用于治疗和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病（COPD），故下述临床方面技术要求仅针对用于该类疾病的吸入制剂。二、基本技术要求目前创新性吸入制剂国内申报少，本次临床技术要求讨论范围仅涉及气雾剂变更抛射剂、仿制（化学药品注册分类3和6）、改剂型品种。对这些品种的临床试验的思路是进行桥接研究。通过相应的人体试验证明该类品种的临床有效性和安全性不低于原制剂，即证明制剂间的治疗等效性，由此新制剂品种可桥接原制剂产品的临床数据。1、气雾剂变更抛射剂1.1对于采用公认的安全的抛射剂的品种对于该类品种，在有完整体外对比数据的基础上，且体外对比无法证明制剂间等效时，其人体治疗等效性验证要求与注册分类6品种相似。但考虑到抛射剂变更后可能存在抛射剂与活性成份间相互作用，或肺沉积性质发生改变，引起新的安全性问题，故建议对于国外已变更了抛射剂且进行了详细临床研究的产品，其临床要求等同注册分类6品种（详见2、国内吸入制剂的仿制）；否则无论采用哪种方法，均应进行随机对照临床试验以保证长期用药的安全性（具体见下）。对于国内外首次变更抛射剂的定量气雾剂（pMDI），其治疗等效的验证要求：方法一：通过单次给药后影像学研究或单次给药药代动力学（PK）研究（如活性碳阻断胃肠道吸收方法）证明制剂间肺部沉积相当；通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当；进行随机对照临床试验考察多次给药后药物的有效性和安全性。方法二：通过人体药效学（PD）方法＋PK或人体治疗学方法证明制剂间治疗等效。具体考虑如下：①对于支气管扩张剂（包括短效2肾上腺素能受体激动剂SABAs、长效2肾上腺素能受体激动剂LABAs和抗胆碱能药物），可进行单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验（PD研究）评价药物有效性方面等效；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当；进行随机对照临床试验考察多次给药后药物的有效性和安全性。②对于吸入性糖皮质激素(ICS)，建议进行至少高低2个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，证明试验药非劣效于对照药。试验中同时监测激素对HPA轴的影响（主要通过监测24小时尿皮质醇），证明试验药对HPA轴的影响不大于对照药。③对已知活性成分的固定剂量复方制剂，应加以证明复方中每种活性成分的治疗等效性。对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照。对于适应症同时包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的品种，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个适应症。由于抛射剂改变可能改变活性成份的沉积特性，从而不能达到与改变前产品治疗等效。如上述研究不能证明制剂间治疗等效则需一项确证性临床试验证明变抛射剂品种本身是安全有效的。1.2对于采用全新抛射剂的品种鉴于对新抛射剂安全性尚不明确，其与活性成份的相互作用不明等原因，建议按创新药思路进行临床试验。2、国内吸入制剂的仿制（6类）一般对于口服且可系统吸收的制剂，可采用生物利用度（BA）研究方法，以药代动力学（PK）参数为终点指标，进行生物等效性（BE）验证以间接证明制剂间的治疗等效。此时一般仅需对药物的血药/尿药浓度进行检测。而经吸入给药,药物大部分滞留于口/鼻咽部或大气道,只有少部分能到达作用部位――肺。药物可经口咽吞咽至胃肠道吸收入血，另外还可经气道上皮吸收入血。对于吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性主要取决于药物肺部沉积量。而其安全性不但要考虑对药物所到达局部的影响，还要考虑药物吸收入血可能引起的全身安全性问题。因此，在该类药物进行人体等效性验证时，一方面需证实肺部沉积量相当从而为药物有效性提供依据，另一方面还需证实全身暴露量相当从而为药物的全身安全性提供依据。故仅通过对比两种吸入制剂血中的药物浓度（仅反映全身暴露量）来证明制剂间疗效和安全性相当是不全面的，可能需多种人体试验方法进行对比研究，从而保证药品的安全有效。对于仿制的吸入制剂，如体外对比数据无法证明制剂间等效时，可以通过以下两种方式之一的人体试验证明药物与被仿药物在安全有效性方面等效，即能达到治疗上的等效性。方法一：通过单次给药后影像学研究或单次给药PK研究（如活性碳阻断胃肠道吸收方法）证明制剂间肺部沉积相当；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当。方法二：通过PD方法＋PK或人体治疗学方法证明制剂间治疗等效。其具体考虑如下：①对于支气管扩张剂（包括短效2肾上腺素能受体激动剂SABAs、长效2肾上腺素能受体激动剂LABAs和抗胆碱能药物），可进行单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验（PD研究）评价药物有效性方面等效；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当。②对于吸入性糖皮质激素(ICS)，由于难以肺功能检测方法判断制剂间等效，建议进行随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，证明试验药非劣效于对照药。试验中同时监测激素对HPA轴的影响（如24小时尿皮质醇），证明试验药对HPA轴的影响不大于对照药。③对已知活性成分的固定剂量复方制剂，应分别证明复方中每种活性成分的治疗等效性。对于适应症同时包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的产品，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个适应症。对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照。3、仿国外上市品种（3类）由于吸入制剂的特殊性，药学方面很难控制与国外同品种一致（尤其一些改变了国外产品剂型的品种），因此该类品种的临床试验应能证明产品本身的安全有效性。对这类品种临床试验具体要求如下。3.1对于支气管扩张剂：（1）如进行了与原研产品的体外对比研究，表明与原研产品有一定可比性，则进行以下两项研究：①PK研究，说明其全身暴露情况；②随机对照临床试验。其中进行随机对照临床试验时，应首先选择部分受试者进行单次给药肺功能检测，以说明药物确切的支气管扩张作用及维持时间。随机对照临床试验周期应能体现受试者的耐受及长期用药的安全性；试验结果应与国外数据有可比性，在此基础上才能桥接国外同产品的全面临床数据。（2）如未与原研产品进行对比，则其临床安全有效性不能借鉴原研品种，应进行系统的临床试验证明自身的安全有效性（其确证性临床试验周期应符合国际上的相关技术要求）。此临床试验结果仅能支持临床试验中的入选人群，不能延伸至其他适应人群。3.2对于吸入性糖皮质激素①如进行了与原研产品的体外对比研究，表明与原研产品有一定可比性，则进行PK研究及随机对照临床试验。随机对照临床试验周期应能体现受试者的耐受及长期用药的安全性；试验结果应与国外数据有可比性，在此基础上才能桥接国外同产品的全面临床数据。②如未与原研产品进行对比，则其临床安全有效性不能借鉴原研品种。应进行系统的临床研究证明自身的安全有效性（其确证性临床试验周期应符合国际上的相关要求）。此临床试验结果仅能支持临床试验中入选人群，不能延伸至其他适应人群。4、改剂型品种（5类）一般需根据体外研究数据判断与原剂型是否可比，进而可采用两种思路进行临床试验。其一，如果认为不同剂型间制剂可比，可采用桥接思路进行临床试验。进行的临床试验应能说明新剂型品种疗效与原剂型品种相当，而且不产生新的安全性担忧，从而桥接原剂型临床安全有效性数据。其二，如果认为不同剂型间制剂不可比，从而无法桥接原剂型临床安全有效性数据，此时需进行系统的临床试验以说明新剂型产品的临床安全有效性。对于以桥接思路进行临床试验的具体建议同国内吸入制剂的仿制。对于支气管扩张剂，如国内外均尚未有该剂型品种上市，则还需进行随机对照临床试验考察多次给药后药物的有效性和安全性。对于吸入性糖皮质激素(ICS)，如国内外已有该剂型品种上市，可仅进行1个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验；如国内外均尚未有该剂型品种上市，则需进行2个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验。5、进口品种技术要求同国产品种。三、相关说明本次吸入制剂的临床方面的要求，主要基于EMEA相关指南草案和同类品种的临床研究情况确定。鉴于EMEA指南尚属草案，而目前对此类药物的研究了解也有限，本次提出的基本要求框架可能尚不完善。因此本技术要求的制订属解决该类问题的探索性工作。为确保本技术要求的科学性和可行性，欢迎各方面积极反馈意见，逐步完善国内该类吸入制剂临床试验与评价的技术要求。本技术要求仅确定了基本原则。对于PD研究、活性碳阻断等PK研究，国内尚无成熟经验，可能存在相关困难，需与业界进一步研究解决。另外，对于吸入制剂来说，由于制剂的特殊性使得注册分类3品种难以桥接国外安全有效性数据，因此要求国内注册分类3品种的临床试验应能充分评价药物本身的安全有效性，这与大多数药物来说有所不同。故“哮喘”“COPD”的临床试验如何科学设计需与业界同仁研究讨论。只有上述问题的合理解决，才能真正解决吸入制剂临床试验设计及评价中的关键问题。