和绝经后期激素补充治疗的合理应用

绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗的合理应用北京协和医院妇产科郁琦一、绝经的各个阶段：自然绝经（Naturalmenopause）：由于卵泡用尽功能停止而永久停经围绝经期（Perimenopause）：绝经前有临床表现至停经后一年。“更年期”(Climaeteric)：建议停用，但作为习惯用法可保留绝经过渡期（Menopausetransition）：月经改变至最终月经绝经前（Premenopause）：绝经前整个生殖期人工绝经（Inducedmenopause）：手术切除（或化疗、放疗等）同时切或不切子宫，终止双侧卵巢功能绝经后（Postmenopause）：最终月经日期起早绝经（Prematuremenopause）：40岁前绝经二、绝经的相关症状绝经近期：围绝经期～绝经初期，主要为月经改变：绝经前平均约有4年时间发生月经紊乱。可有绝经期综合征表现：血管舒缩症状：潮热、多汗；神经精神症状：抑郁、焦虑。绝经中期：绝经后的5～10年左右，泌尿生殖道萎缩性疾病：老年性阴道炎、尿道炎、张力性尿失禁。绝经晚期：绝经10年以后。骨质疏松症、心血管疾病、老年痴呆症等三、围绝经期卵巢功能开始减退，排卵功能不良；FSH首先升高；雌激素波动变异；月经变化多样。治疗原则：以补充孕激素为主，目的是防止子宫内膜增生、癌变；防止无排卵型功能失调性子宫出血。孕激素治疗可使月经规律，雌激素的波动减缓，也能减轻症状。具体用法：安宫黄体酮4mg/日10～14天/月。由于处于子宫内膜癌的高发年龄，因此对于不规律出血者应首先进行分段诊刮，除外内膜病变后再行内分泌治疗。潮热出汗是低雌激素所特有症状。表现为突然在面-颈与胸部有热感，随之扩散至大面积或局部的皮肤。热感从上身开始，向上下扩散至全身，亦常伴有心跳与突发身体不适感，持续约3分钟左右，出现热感时有血管扩张。绝经期的潮热患病率在不同的文化中有所不同。玛雅妇女为0％，香港妇女为10～22％，日本12％，北美50％，荷兰80％。雌激素可有效改善Kupermann评分。对于雌激素减少引起的许多主观症状均有改善作用：胃肠道症状、心悸、潮热、出汗等。对高血压的疗效不肯定，主要取决于引起高血压的原因。抑郁症的发病情况：WHO估计的全球时点患病率约5-10%，我国综合门诊中抑郁症的患病率约3-4%，抑郁症人群终生患病率为17%，中国人口中有20%具有抑郁症状，7%患有抑郁症。抑郁症的发生具有性别差异，女性患病率是男性的2倍，终生患病率男性为10%，女性为26%，围绝经期女性高发，有46%存在不同程度的抑郁症状，其中30%处于中重度，常以潮热等植物神经功能紊乱为主诉而掩盖抑郁症状。抑郁症的核心症状为心境抑郁、压抑、忧伤、悲观、无趣、寡欢；缺乏动力；易感疲乏；持续两周以上。可以伴发焦虑、激越或迟滞、强迫、乃至自杀观念；可伴发生理症状，如入睡困难或早醒、食欲下降、体重减轻、性欲减退、头痛背痛和周身不适。抑郁症患者绝大多数有过自杀行为从而导致寿命缩短，大约15％的重症抑郁患者以自杀结束生命，这高于许多躯体疾病的死亡率；患有抑郁症后常导致躯体疾病增加；抑郁症的康复十分困难，导致患者的功能水平下降；患有严重的抑郁症后会被送进专门机构，长时间占用有限的医疗资源；需要家人和社会更多的照顾，给家庭和工作单位增加许多负担。激素替代与激素替代加氟西汀治疗绝经期抑郁症效果的比较四、绝经中期泌尿生殖道萎缩性疾病：老年性阴道炎、尿道炎、张力性尿失禁雌激素缺乏后可引起：阴道萎缩、缩短；阴道粘膜分泌物减少，引起润滑功能受损，主要为糖原分泌减少；阴道的皱褶消失；阴道失去弹性；阴道表面变薄、苍白、破溃、导致糖原分泌减少，引起乳酸杆菌减少，最后引起阴道的pH值处于偏碱性状态，故杀菌力降低。国外报道(Dr.losif.CS.1984年)绝经后萎缩性阴道炎的发病率为48%，其主要表现为：阴道干燥、瘙痒、分泌物多(有时是血性的)、阴道刺激感发炎和性交不快、性交时疼痛；萎缩性尿道炎的发病率为29.2%，反复尿路感染发病率为13%，其临床表现为尿频、尿急、夜尿等。以上的临床症状，都严重地影响妇女的生活质量！阴道雌激素制剂：倍美力软膏：结合雌激素，阴道局部吸收，有一定全身作用；更保芬、可保净：普罗雌醚，更保芬有栓剂和霜剂两种剂型，阴道局部作用，不吸收。可保净还含有抗菌素；欧维停：雌三醇软膏，可吸收，但主要作用于下生殖道，对子宫内膜刺激小五、绝经晚期1、骨质疏松症定义：指骨强度下降，单位体积骨量减少，骨组织显微结构异常。骨脆性增加，易于骨折。通常妇女18岁时完成90％的骨矿积累，30岁时达到骨量峰值，保持稳定并极缓慢下降至绝经。骨密度测定结果判断：正常骨量－正常成人平均值±1SD以内低骨量－在低于正常成人平均值1～2.5SD骨质疏松症－低于正常成人平均值2.5SD以上雌激素缺乏时，破骨细胞活性增高，骨吸收的部位增加，同一时间内形成的吸收凹陷增多；成骨细胞活性的增加不如破骨细胞。妇女从35岁起丢失松质骨，40岁起丢失皮质骨。在整个生命过程中，女性丢失皮质骨约30％。丢失松质骨约50％。雌激素可抑制破骨细胞活性，减少骨转换，即减少同时发生的骨转换部位的数量。在任何时候开始应用雌激素均能防止骨密度进一步下降。停止使用雌激素后骨密度再次开始下降。2、心血管疾病对心血管有利的脂蛋白：HDL-C、HDL2、HDL3、apo-A1；对心血管有害的脂蛋白：胆固醇、甘油三脂、LDL-C、apo-B。预防和治疗心血管疾病并非HRT的目的，激素替代治疗可以改善血脂的分布，激素替代对心血管事件的影响有待进一步研究验证。3、阿斯海默症（老年痴呆）多项研究结果表明雌激素可部分改善老年妇女的认知功能，但对已经患有老年痴呆者无效。某些研究认为可增加阿斯海默症的发生。预防作用不明，有待进一步研究。六、HRT的副作用：1、子宫内膜癌：单用雌激素可显著增加子宫内膜癌的发生率；雌孕激素联合应用可使子宫内膜癌的发生率下降，低于未使用者。2、血栓形成：血栓栓塞性疾病急性期仍是雌激素应用的禁忌症；既往血栓栓塞性疾病史，目前病情已经稳定者可以应用HRT。3、乳腺癌：每十年的乳腺癌发病风险：不同年龄发生乳房癌的风险目前年龄50607080401.6%3.9%7.1%10.3%502.4%5.7%9.0%603.6%7.1%704.1%※中国妇女乳腺癌发生率为西方妇女的1/15乳腺癌与激素替代：正常妇女明显利大于弊，应鼓励应用HRT；高危者，向患者详细交代利弊关系，最后由患者自行决定是否应用HRT；本人患有乳腺癌的：雌、孕激素受体阴性者，仍应向患者交代后由患者决定；雌、孕激素受体阳性者，不鼓励使用，但仍可由患者决定是否用阴道局部雌激素。七、引起混乱的几项研究WHI研究、HERS研究、MWS（百万妇女研究）国际绝经学会发表评论认为，这几项研究普遍年龄大（WHI:63.3岁，HERS:67岁，ERAS:65岁，高于平均绝经年龄12岁以上），不能推广；而且并非有绝经症状人群；MWS：乳腺癌风险从第一年开始上升，明显是由于观察误差，而不是由激素引起的；WHI和MWS关于HT增加乳腺癌的风险不能肯定，仍有待进一步澄清。关于心血管疾病，很多人入组时已经是心血管疾病的亚临床状态，年龄和研究对象的状况不支持WHI作为心血管病一级预防的临床研究。目前关于HT对绝经过渡期妇女心血管疾病预防作用的最有效证据仍然是流行病学资料和观察性研究结果。国际绝经学会的指南：1.没有新的理由对HT期限做强行限制。2.没有一个总体指南对个体是否用及是否继续用做决策。3.继续推荐临床使用HT。4.老年男女应用激素或激素替代物将是延缓衰老和提高生活质量的重要措施之一。国际绝经学会支持激素对心血管、骨骼肌肉、神经系统作用的研究，也支持激素/激素样化合物促癌和防癌作用的研究。八、临床应用1、开始HRT的基本检查：病史及家族史：除外其他造成闭经的疾病，激素依赖性肿瘤史，血栓栓塞性疾病史，乳腺疾病史，家族中乳腺疾病史。妇科检查，宫颈防癌检查，盆腔B超，乳腺彩超或X－ray或红外线检查，肝、肾功能、血脂、血糖，有条件的行骨密度检查。每年重复一次上述检查2、选择HRT方案：根据绝经的不同阶段，是否有子宫决定。方案包括：钙＋D，单用抗抑郁药物，单用孕激素，雌、孕联合，雌、孕续贯或周期及单用雌激素绝经过渡期方案：月经正常的妇女：无症状的用钙＋VitD；有绝经症状的，用雌、孕激素周期或序贯；有泌尿生殖道症状的，用阴道雌激素制剂；以抑郁焦虑症状为主的，用抗抑郁药。对于月经失调无症状的妇女，可以用孕激素调经或雌孕激素周期或序贯。对于月经失调有症状的妇女，可用孕激素调经、雌孕激素周期或序贯，如果仍不能缓解抑郁、焦虑症状，加用抗抑郁药。绝经后方案：希望来月经：雌、孕激素续贯；不愿出血：雌、孕激素连续联合；无子宫：单用雌激素。3、选择HRT药物雌激素：口服雌激素、经皮吸收雌激素、阴道用雌激素。孕激素，雄激素口服雌激素：使用简便，有肝脏首过效应，升高HDL-C降低LDL-C；降低总胆固醇，TG可能升高。经皮吸收的雌激素：避免肝脏首过效应，适用于有胃、肠、肝、胆、胰腺疾病。可获得较稳定的雌二醇水平。药物：欧适可、松奇经阴道用药：用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎缩症状为主诉的妇女。吸收入血不稳定，对全身其它器官无明显作用常用药物：孕激素：安宫黄体酮2mg/片；利维爱：含雌、孕、雄三种激素活性2.5mg/片，适合60岁以上者。雌激素：口服：戊酸雌二醇：1mg/片（补佳乐）；倍美力：0.625mg、0.3mg/片。经皮肤吸收：贴剂、霜剂。经阴道吸收：栓剂、霜剂。HRT方法：连续联合疗法：每天用雌激素和孕激素，不来月经。周期疗法：类似人工周期，来月经。连续序贯疗法：雌激素连续应用不停药，孕激素间断服用，可来月经。单纯雌激素：子宫切除者。宜选择天然、口服或经皮肤吸收的雌激素，使用最小有效剂量。4、绝经后激素替代用法①连续联合：补佳乐1mg或倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg/日+安宫黄体酮2mg/日；利维爱1.25mg/日。②周期：补佳乐1mg或倍美力0.625mg/日25～28天天，后10天加用安宫黄体酮4mg/日。③序贯疗法：补佳乐1mg或倍美力0.625mg/日不间断，隔2周服用2周安宫黄体酮4mg/日。④单用雌激素（ERT）：补佳乐1mg或倍美力0.3mg～0.625mg/日连续应用各种HT方案的示意图有子宫情况下无子宫情况下