哮喘联合治疗的药理学基础.

1/4/2020深圳市人民医院呼吸内科吴迪哮喘联合治疗方案的优秀药理学基础21GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础31GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础1/4/2020哮喘的用药方法全身给药•口服•注射吸入给药•定量吸入(MDI)•干粉吸入(DPI)•雾化吸入(Nebulizer)哮喘药物发展历史：吸入型ICS/LABA成为中重度哮喘治疗的基石众多证据和指南已经证明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首选的控制药物1970年：短效β2受体激动剂1972年：吸入性糖皮质激素1980s：长效β2受体激动剂2001年：固定剂量的联合制剂(ICS+LABA)NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3(EPR-3):GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma-SummaryReport2007.JAllergyClinImmunol.2007;120(5Suppl):S94-S138.GINAupdated20131/4/2020吸入疗法的地位•吸入治疗是呼吸治疗的主要手段•吸入治疗是哮喘治疗的首选方法•吸入糖皮质激素是哮喘的基本治疗1/4/2020吸入疗法的优势比较三种给药方法的疗效(每种药物服用100个单位)静脉口服吸入可供发挥效用的单位数1005010到达目标组织的单位数219到达其他组织的单位数98491有效药物和作用于其他组织药物的比例2/981/499/1•使药物最大限度到达目标组织(呼吸道)，直接发挥疗效。•保证药物最小限度到达其它组织，将药物引起的副作用降至最小。吸入装置：哮喘吸入疗法的重要基础•吸入装置的种类―压力定量吸入器(pMDI)―压力定量吸入器(pMDI)+储雾罐(Spacer)―干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)准纳器(Accuhaler)吸乐(Handihaler)―雾化器(Nebulizer)•不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同•另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘的信心GINA2013吸入型ICS/LABA+理想的吸入装置——实现吸入药物需求理想的吸入装置吸入型ICS/LABA实现对吸入药物的需求机械空气动力学物理化学BorgströmL,AskingL,ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.2005;59(12):1488-14951GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础11ICS•炎症细胞浸润/激活•黏膜肿胀•细胞增生•上皮受损•基膜增厚呼吸道炎症/重塑ICS的作用临床症状JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):200-206.12选择ICS的原则理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)13常见ICS的化学结构所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16α、17α位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergyAsthmaImmunol.2007;98(Suppl2):S7–S15结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力1高气道滞留率1肝脏首过效应*强1独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间1*肝脏首过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。21.BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.2.杨世杰主编,药理学.第2版.北京:人民卫生出版社,2010.15布地奈德独特的酯化作用①一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用②未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德③无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.布地奈德酯化作用带来的临床意义---在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF-α浓度(pg/mL)3503002502001501005000.9%盐水p0.05布地奈德氟替卡松n=20n=23n=23切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平Miller-LarssonA,JanssonP,RunströmA,etal.Prolongedairwayactivityandimprovedselectivityofbudesonidepossiblyduetoesterification.AmJRespirCritCareMed.2000;162(4Pt1):1455-1461.59%,P0.0226%17什么是理想的ICS？理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)18布地奈德是目前FDA批准的唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕妇人群胎龄出生体重身高死胎多胎两组是否有差别？CFR-CodeofFederalRegulationsTitle21-FOODANDDRUGSCHAPTERI--FOODANDDRUGADMINISTRATIONDEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANERVICESSUBCHAPTERC--DRUGS:GENERAL.=201.57NorjavaaraE,deVerdierMG.Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2,968pregnantwomenexposedtobudesonide.JAllergyClinImmunol.2003;111(4):736-742.19布地奈德是理想的ICS!理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)小结20急性发作LABA•支气管收缩•支气管高反应性•增生•炎症介质释放平滑肌功能障碍LABA的作用JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):200-206.21β2受体激动剂的发展史190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效选择性速效长效DiamantZ,BootJD,VirchowJC.Summingup100yearsofasthma.RespirMed.2007;101(3):378-388.常见β2受体激动剂的药理学特性沙丁胺醇：短侧链福莫特罗：中等长侧链沙美特罗：长侧链高度亲水性适中的亲水和亲脂性高度亲脂性LötvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.2001;95SupplB:S7-S1123适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效LötvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.2001;95SupplB:S7-S1124福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）b：典型吸入性短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性β2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量1.PalmqvistM,PerssonG,LazerL,etal.Inhaleddry-powderformoterolandsalmeterolinasthmaticpatients:onsetofaction,durationofeffectandpotency.EurRespirJ.1997;10(11):2484-2489.2.BorgströmL,DeromE,StåhlE,etal.Theinhalationdeviceinfluenceslungdepositionandbronchodilatingeffectofterbutaline.AmJRespirCritCareMed.1996;153(5):1636-1640.3.TöttermanKJ,HuhtiL,SutinenE,etal.TolerabilitytohighdosesofformoterolandterbutalineviaTurbuhalerfor3daysinstableasthmaticpatients.EurRespirJ.1998;12(3):573-579.4.RosenborgJ,BengtssonT,LarssonP,etal.Relativesystemicdosepotencyandtolerabilityofinhaledf