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下游工艺开发中质量源于设计(QbD)和纯化工艺的验证LiuJingjingliu@ge.comProductsupportmanagerGEHealthcareLifeSciences2GETitleorjobnumber5/30/2013质量源于设计Qualitybydesign-有效过程开发的框架3GETitleorjobnumber5/30/2013什么是质量源于设计(QbD)Definition–“Asystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.”“在充分的科学依据和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。”ICHHarmonisedTripartiteGuideline,PharmaceuticalDevelopmentQ8(R1),November2008FDAGuidanceforIndustry,Q8(R1)PharmaceuticalDevelopment,June2009☑系统性研究方法☑预先设定目标☑强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制☑基于充分的科学依据和质量风险管理4GETitleorjobnumber5/30/2013为什么FDA要推行QbD5GETitleorjobnumber5/30/2013WhyQbD?从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的12个项目进行QbD注册申报试点。到2009年，已经有10个项目注册成功。•企业对药品质量的监控更加主动，大大减少对最终检测手段的依赖，减少不合格批次，减少召回事件。•鼓励新技术新工艺的开发，减少审批次数。•持续改进产品质量，企业提高竞争力。•利用平台和历史数据加快新药开发6GETitleorjobnumber5/30/2013QualityTargetProductProfile目标产品质量要求CriticalQualityAttributes(CQA)关键质量属性CriticalProcessParameters(CPP)关键工艺参数预先的产品知识，临床数据和质量风险评估预先的工艺知识，风险分析和试验设计DoE预先的知识和临床数据Controlstrategy控制策略预先的工艺和产品知识，风险分析和DoEQbD过程需求向下决定控制策略Designspace设计空间风险分析和试验设计DoE7GETitleorjobnumber5/30/2013IdentifyingCriticalProcessParametersandcontrollingthemcorrectlywillguaranteethattheCriticalQualityAttributesaremetwhichinturnguaranteestheproductfulfillsits’QualityTargetProductProfile确定关键过程参数并正确的控制，可以保证关键质量属性得以满足，从而最终满足产品质量要求QualityTargetProductProfile目标产品质量要求CriticalQualityAttributes(CQA)关键质量属性CriticalProcessParameters(CPP)关键工艺参数Controlstrategy控制策略QbD过程能力向上决定产品质量Designspace设计空间8GETitleorjobnumber5/30/2013举例：单抗的关键质量属性(CQAs)浓度大小Aggregation聚体Fragmentation分解断裂纯度ProductrelatedimpuritiesHostCellProteinsPrAleakageCellculturecomponentsDNAEndotoxinSubvisibleparticles表面电荷Chargevariants电荷不均一Deamidation脱酰胺均一性结构序列N-terminalC-terminalGlycosylation糖基化Disulfidebonds二硫键构象活性CQA指需要被控制在一定范围和参数内对产品质量有确切的影响的理化，生物学等方面性质。质量属性的风险评估工具Tool#1失效模式PreliminaryHazardsAnalysis(PHA)：失效严重度（1-9)；严重度发生可能性（1-9）危险程度(RiskPriorityNumber[RPN]))=失效的严重度x严重度发生可能性（1-81）Tool#2风险评级riskranking：影响性（2-20）包括有效性，PK/PD，免疫原性，安全性；不确定性（1-7）危险程度(RiskScore)=影响性x不确定性（2-140)Tool#3杂质安全性影响因子impuritysafetyfactorISF=LD50÷不纯物在每剂量中的含量聚体在某Mab中的风险分析失效模式失效的严重度严重度发生可能性=频度X探测度评分（RPN)5525风险评级有效性PK/PD免疫原性安全性风险评分2X3=612x5=604X2=82X2=46011GETitleorjobnumber5/30/201311DesignSpace设计空间Definition:Themultidimensionalcombinationandinteractionofinputvariables(e.g.,materialattributes)andprocessparametersthathavebeendemonstratedtoprovideassuranceofquality.已经被证明能提供产品质量保证的输入变量（如材料属性）及工艺参数的多维组合及相互的关联。根据ICHQ8，可以在对工艺进行注册之前，开发出“设计空间”，这个空间是通过对知识空间的风险分析与试验设计而取得的。这样的话，只要所有的控制空间都在设计空间的范畴内，那么控制策略在各个控制空间之间移动时，如材料的属性和工艺参数产生变化时，就不需要再进行注册，Characterizedspace特征空间Designspace设计空间controlspace控制空间Characterizationrange特征范围Acceptablerange设计范围Operatingrange操作范围关键质量属性CQAs的可接受范围范围关键工艺参数CPPs的研究产品质量目标单个关键参数CPP多个关键参数CPPs质量源于设计(QbD)的工艺空间13GETitleorjobnumber5/30/2013风险分析透明化鉴定优先级与风险降低14GETitleorjobnumber5/30/2013风险分析1.什么可能出错2.会出错的可能性(概率)是什么3.结果(严重性)是什么FMEA-失效模式及结果分析Importantthatasmanyaspossibleareincludedfrommultiplefunctions:R&D,ProcessdevelopmentManufacturing,Sourcing,QA,QCetcS-Severity失效的严重度(1-10)O-Occurrence频度(1-10)D-Detection探测度(1-10)RPN(风险顺序数)=SxOxDRPN是一项设计风险的指标。当RPN较高时﹐设计小组应提出矫正措施来降低RPN值.RPN值高于100时必须做对应处置。风险评估的三个提问15GETitleorjobnumber5/30/2013SOD水平定义举例水平严重度S频度O探测度D9-10事故可能使在故障或操作期间涉及到个人的安全问题；或不适合该生产线继续从事生产任务.每一批次/运行现行系统几乎不可能检测到失效7-8严重失效，TI=1440min或出现因设备精度下降产生废品.几个批次报废，对设备有损坏2~10批次发生一次内部不能发现，没有任何手段可以在该失效模式发生前被探测到.（设备厂商可以检测到）5-6主要的失效，需长期的行动，480min≤TI1440min或影响到设备的精度，被设备的使用者注意到并在设备人员的作用下得到纠正.部分产品须报废每年两次，每10个批次发生一次难于发现，失效模式或原因被发现是很困难的，或探测元件几乎不能使用.（设备专业技术工程师可探测到）3-4轻微影响，需要短期的修理，60min≤TI480min，产品须筛选和部份重工一年一次/每50个批次发生一次便于发现，失效的原因或模式是可发觉的，但有一种或少数几种不能被探测到.（设备维护检修人员可探测到）1-2较小的失效，对设备的使用无主要影响，修复时间TI60min非常低/几乎不发生操作者可探测到Example:FMEA分数卡ActionResultsItem/ProcessStepPotentialFailureMode(s)PotentialEffect(s)ofFailureSevPotentialMechanism(s)ofFailureOccurPotentialCause(s)ofFailureCurrentProcessControlsDetRPNRecommendedAction(s)ActionsTakenNewSevNewOccNewDetNewRPNConcentrationofCIPsolutionBelowlimitCarryover7Insufficientcleaning3Operator/InstrumentDoublecheckcalculations7147OnlineTOC,CheckconductivityofthesolutionOnlineTOC,Checkconductivityofthesolution7117RPN50wasfurtherexamined*inprocesscharacterization*RPN17GETitleorjobnumber5/30/2013HighlevelprocessmapUpstreamBulkstorageTiterClarificationFluxPorosityAreaAntifoamYieldYieldYieldYieldYieldYieldYieldDepthfiltrationFluxAreaCaptureSampleconditioningCapacity-loadIntermediatewash:pHConductivity&additivesElutionconditionsYieldPurityProductIntegrityandactivity2-stepprocess3-stepprocessVirusinactivationTimepHpHadjustmentYieldAggregatesProductIntegrityandactivityFiltrationBufferexchangeFluxAreaPolishingConductivitypHCapacity-loadElutionconditionsYieldPurityProductIntegrityandactivityPolishingConductivitypHCapacity-loadElutionconditionsYieldPurityProductIntegrityandactivityBufferexchangeFluxAreaCaptoTMadhereConductivitypHCapacity-loadElutionconditionsYieldPurityProductIntegrityandactivityVirusfiltrationFluxAreaFormulationFluxAreaSterilefiltrationFluxAreaB