呋喃香豆素类化合物的合成及结构修饰

109呋喃香豆素类化合物的合成及结构修饰刘忠古练权*中山大学化学与化学工程学院生物有机与药物化学研究所，广州510275摘要合成了一系列香豆素及呋喃香豆素类化合物，并对其进行结构修饰，得到新的呋喃香豆素类化合物及其衍生物，对其结构进行了表征。关键词香豆素呋喃香豆素1前言[1-3]呋喃香豆素类化合物是一种具有很强的生理活性、药理活性及生物活性的天然产物。具有抗凝血、抗肿瘤，抗病毒，增强自身免疫能力、抗细胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲劳及钙拮抗性等功效。天然存在呋喃香豆素有线型和角型两种类型。在临床应用实践中，呋喃香豆素类化合物作为光化疗药物，有比较好的疗效。但是因为呋喃香豆素类化合物的呋喃环和内酯环有两个活泼双键，它们作为反应位点，很易与DNA键合，导致难以识别宿主细胞和寄生细胞，因而表现的副作用也比较明显。因此，为了寻找高活性、低副反应的该类光化疗药物，对其进行结构修饰是非常有必要的。目前国内外对这方面液做了很多工作，大多停留在保留三环（苯环、呋喃环、内脂环）的结构，但对其环系的改造不多。鉴于此，本实验以苯酚类化合物为起始反应物合成了新型呋喃香豆素类化合物及其衍生物。2结果与讨论2.1化合物结构图OCHOOOOOOBrH2COOON3H2C123OHOOOO452.2合成路线*基金项目中山大学化学与化工学院第三届创新化学实验基金项目（批准号：021）资助第一作者刘忠（1982年出生），男，中山大学化学与化学工程学院应用化学专业99级指导教师古练权（导师）Email：[e-mail]1R2O角型（angular)OOOR2R1线型（linear)110CH3COCH2COOEtOHOOHOOHOClK2CO3,RefluxOOOOOOO浓H2SO4refluxacetonetoluene，Reflux冰水浴NaOHDDQOOOSeO2xyleneOCHOOO6789101图1化合物1的合成路线OHOOClCH2COCH3OOOOacetoneK2CO3refluxOOOBDHbenzoperoxideOOOBrH2CNaN3AgNO3acetonerefluxOOON3H2CCH3COCH2COOEtHOOH浓H2SO4冰水浴671112230.1MNaOH图2化合物2，3的合成路线HOOHOCO2EtOHOO浓H2SO4冰水浴OOacetoneK2CO3OOClCH2COCH30.1MNaOHrefluxOO64135图3化合物4，5的合成路线2.3呋喃香豆素类化合物的合成研究实验中的呋喃香豆素类化合物的基本制备方法是：先通过Pechmann反应[4]由酚类化合物（本实验是用间苯二酚）合成出7-羟基香豆素类化合物，再把7-羟基香豆素类化合物跟氯代化合物缩合后形成醚，然后在碱性条件下环合形成呋喃环。在由合成香豆素类化合物时，反应中必须严格控制温度在0℃以下。而将反应物滴加至浓H2SO4的过程中，反应放出大量的热，故要在冰水浴甚至冰盐浴中进行。在合成醚的过程中，须加入少量KI作催化剂，关环的时必须先充氮气，以排出反应体系中的氧气。在整个反应体系中要保持无水无水，故实验中加入少量K2CO3来吸收反应过程中生成的水，用作溶剂的丙酮也应为无水丙酮，是由市售95%丙酮干燥后再浓缩而得。实验中对呋喃香豆素类化合物进行结构修饰的结果是：在呋喃环双键上增加了一个苯环，保留了内酯环双键C3=C4，从而得到化合物1；在内酯环双键C3=C4上增加了一个六元环，保留了呋喃环双键，从而得到化合物5。化合物1，2，3，5未见文献报道，将在后续工作中进一步研究其与DNA作用的机理、与酶反应的活性位点，并测定其生理活性。3实验部分3.1仪器与试剂Perkin-Elmer204Q元素分析仪；BrukerEQUINOX55-型红外光谱仪；VGZAB-HS质谱仪；ThermoFinniganLCQDECAXP液相色谱-质谱联用仪。所用试剂除丙酮为市售95％丙酮干燥后再浓缩而得外，其余均为市售AR或CP试剂。1113.2实验方法3.2.1化合物1的合成[5]称取间苯二酚11.0g（0.1mol），溶于12ml（0.1mol）乙酰乙酸乙酯中，将其滴加至100ml浓H2SO4中，冰盐浴下搅拌8h；搅拌下加入冰水混合物500g，抽滤，沉淀用冰水洗涤三次。将其溶于500ml5%的NaOH溶液中，过滤，在搅拌下于滤液中加入1：10的浓H2SO4调节pH＝3，过滤，用冰水混合物洗涤沉淀，用乙醇重结晶得化合物7[4]。取0.02mol化合物70溶于500ml丙酮中，加入2-氯环己酮3.975g，K2CO330g，用KI作催化剂，回流24h，过滤，丙酮洗涤3次，收集滤液，蒸发溶剂，用甲醇重结晶，得化合物8；将其加入100ml1M的NaOH溶液中，用N2保护，在黑暗中反应，回流4h；冷却，用2M的HCl溶液调节pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇重结晶，得化合物11[5]。取0.74g（2.90mmol）化合物9，1.32gDDQ,在300ml甲苯中反应20h，分离纯化后得化合物10为0.257g；称取0.126g（5mmol）化合物10，以二甲苯作溶剂，用SeO2氧化，分离后得化合物1为0.028g，产率21.1%。3.2.2化合物2，3的合成[6]称取0.02mol化合物7溶于500ml丙酮中，加入氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化剂，反应回流48h，溶液变为墨绿色；过滤，丙酮洗涤3次，收集滤液，蒸发溶剂，用甲醇重结晶，得化合物11。将其加入100ml0.1M的NaOH溶液中，用N2保护，在黑暗中回流2h。冷却，用2M的HCl溶液调节至pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇重结晶，得化合物12。取1.50g（0.007mol）化合物12，加入等量的BDH，以过氧苯甲酰作引发剂，反应12h，溶液用水洗涤1次，再用氯仿萃取2次，浓缩，分离纯化产物，得化合物2为0.530g，产率26.0%；称取0.30g（0.001mol）化合物2，0.17g（0.001）molAgNO3，以丙酮作溶剂，回流12h，分离得产物得化合物3为0.041g，产率16.2%。3.2.3化合物4的合成称取化合物6（间苯二酚）11.0g（0.1mol），将其溶于100ml环己酮乙酸乙酯中，将其滴加至50ml浓H2SO4中，冰盐浴下搅拌8h；搅拌下加入冰水混合物500g，抽滤，沉淀用冰水洗涤三次后溶于500ml5%的NaOH溶液中，过滤，在搅拌下于滤液中加入1：10的浓H2SO4调节pH＝3，过滤，用乙醇作溶剂重结晶得化合物4为10.430g，产率48.3%。3.2.4化合物5的合成称取4.32g(0.02mol)化合物4溶于500ml丙酮中，加入氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化剂，反应回流48h；过滤，沉淀用丙酮洗涤3次，收集滤液，浓缩，用甲醇重结晶，得化合物13。将其加入100ml1M的NaOH溶液中，用N2保护，在黑暗中反应，回流4h；室温下用2M的HCl溶液调节pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇重结晶，得化合物5为1.34g，产率26.6%。致谢衷心感谢古练权老师、马林老师、黄志纾老师和沈琼师姐在实验过程中给予的耐心指导和热情帮助！感谢创新化学研究基金项目对本实验提供的资助！参考文献1LewisR.J,SinghO.M.P.,SmithC.V.etal.ThenatureofinhibitionofDNAgyrasebytheeoumarinsandthecyclothiatidinesrevealedbyXraycrystallography.EMBOJ,1996,15(6):14122JunkoMaruyana.StudiesonStableDiazoalkanesasPotentialFluorogenicReagents.I.7-Substituted4-Diazomethylocoumarins.Chem.Pharm.Bull.21(9)3014-2023(1983)3LiHuang,YoshikiKashiwada,L.MarkCosentino.etal.Anti-AIDSAgents.15.SynthesisandAnti-HIVActivityofdihydroseselinsandRelatedAnalogs.J.Med.Chem.1994,37,3947-3955.4PechmannV.,Duisbergc.,Ber.,1883,16,2119.1125A.Chilin,G.Pastorini,A.Castellin.etal.SynthesisofBenzopsoralenquinoneDeribatives.1995,p11906LanXie,YasuoTakeuchi,L.MarkCosentinoetal.Anti-AIDSAgents.42.SynthesisandAnti-HIVActivityofDisubstituted(3’R,4’R)-3’,4’-Di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactoneAnalogues.J.Med.Chem.2001.44.664-671.TheSynthesisandStructuralModificationofFurocoumarinsLiu,zhongGu,lianquan*SchoolofChemistryandChemicalEngineering,SunYat-senUniversity,Guangzhou510275AbstractAseriesofcoumarinsandfurocoumarinshavebeensynthesized,newfurocoumarinsandtheirderivatieshavebeenpreparedbymodifyingtheirstructures.StructuresofthesecompoundshavebeenestablishedonthebasisofIR,1HNMR,MSandelementalanalysis.Keywordscoumarins,furocoumarins