医学免疫学-B淋巴细胞介导的特异性免疫应答

总目录下页退出B淋巴细胞介导的特异性免疫应答第十三章[e-mail]主讲人：陆春雪南华大学医学免疫学教研室上页退出下页返回退出一、B细胞对TD抗原的识别（一）B细胞经由BCR识别抗原第一节B细胞对TD抗原的免疫应答上页退出下页返回退出BCR功能：B细胞作为抗体产生细胞，其BCR特异性结合抗原，为B细胞活化的第一信号；B细胞作为APC，其BCR特异性结合抗原，B细胞将加工处理的pMHC提呈给Th细胞使其活化，表达CD40L，与B细胞的CD40结合，提供B细胞的活化第二信号(协同刺激信号)上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出BCR对抗原的识别特点：（1）不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；（2）可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象；（3）识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。上页退出下页返回退出二、B细胞活化需要的信号B细胞活化需双信号*BCR直接识别抗原，由Igα和Igβ传递特异性识别信号(活化信号1)*多种粘附分子对作为活化信号2（CD40-CD40L）*CD19/CD21/CD81辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高上页退出下页返回退出（一）B细胞活化的第一信号1、第一活化信号由Igα/Igβ传入胞内1．受体交联→膜表面BCR位置及构象改变*Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化*ITAM中的酪氨酸磷酸化*募集活化Syk（类似ZAP-70）BCR复合物上页退出下页返回退出2、胞内信号转导途径（同TCR）*磷酯酶C-γ(PLC-γ)途径*丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途径3、激活转录因子(NF-κB、AP-1和NFAT等)的表达参与并调控B细胞激活、增殖相关基因的表达上页退出下页返回退出2、B细胞活化共受体的作用CD19/CD21/CD81以非共价键组成B细胞活化辅助受体作用：增强信号1的转导；增强B细胞对Ag刺激的敏感性100～1000倍CD19/CD21/CD81复合物上页退出下页返回退出（二）B细胞活化的第二信号多种黏附分子对其中最重要的是CD40/CD40L注：静息T细胞不表达CD40L，活化T细胞迅速表达CD40L（三）细胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21上页退出下页返回退出（四）T、B细胞相互作用一方面：B细胞作为APC活化T细胞；另一方面：活化T细胞可提供B细胞活化必需的第二信号，并分泌多种CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）协助B细胞进一步活化、增殖、分化。上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出三、B细胞的增殖和终末分化（一）Th对B细胞的辅助方式：上页退出下页返回退出TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号三、B细胞的增殖和终末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B细胞分化的抗原依赖期B细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期上页退出下页返回退出Th与B细胞直接接触、Th2和Tfh释放细胞因子，促进B细胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-γ；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促进B细胞增殖、分化。（主要为分泌的CKs辅助B细胞活化）上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出Th辅助B细胞的部位：外周淋巴器官的T细胞区、生发中心（二）B细胞增殖形成生化中心：Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制────────────────────────TD-Ag↓被APC捕获（抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面）↓迁至T细胞区↓↓特异性B细胞BCR识别特异性T细胞TCR识别抗原构象决定基APC表面的肽/MHC-II↓↓T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活────────────────────────上页退出下页返回退出•Tfh•FDC上页退出下页返回退出滤泡树突状细胞（follicularDC,FDC)非骨髓来源，不表达MHCII类分子，高表达Fc受体和补体受体（CR）作用：捕获浓缩聚集抗原-----》B细胞识别结合滤泡辅助T细胞（follicularhelperTcell,Tfh)CD4+,产生IL-21和少量IL-4,IFN-Y作用：促进B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换。上页退出下页返回退出三、B细胞在分化中心的分化成熟1、抗原受体的修正：在生发中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，对BCR作修正，称为受体修正(receptorrevision)。以此消除自身应答性B细胞。上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出2、体细胞高频突变(somatichypermutation):次级淋巴器官生发中心的母细胞在每次分裂中，其IgV区基因中大约每1000bp中就有一对发生突变，突变频率远高于其它已知体细胞（约为10-10bp）。体细胞高频突变只发生在抗原刺激后，且只发生在成熟B细胞重排过的V基因上，它是造成BCR或抗体多样性的机制之一。这种突变多为点突变且并非完全随机。上页退出下页返回退出即：只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。3、Ig亲和力成熟（affinitymaturation）上页退出下页返回退出4、Ig类别转换（classswitching)B细胞在IgV基因重排完成后，其子代B细胞均表达同一个IgV基因；但IgC基因的表达，在子代B细胞受抗原刺激增殖、成熟的过程中是可变的。可变区相同，而Ig类别发生变化的过程就称为Ig类别转换.上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出很多情况下B细胞在增殖的同时也发生分化；活化B细胞：体积增大，mIgD消失（静息B细胞同时表达mIgM和mIgD）；表达IL-2、4、5等新的细胞因子受体。增殖中的B细胞又表达IL-6、IL-10和IFN-γ等细胞因子受体。上页退出下页返回退出浆细胞的形成浆细胞:抗体形成细胞(antibodyformingcell,AFC)不表达BCR和MHCII类分子作用：分泌特异性抗体记忆B细胞的产生记忆B细胞（memoryBcell,Bm)作用：参与再次应答（四）B细胞的终末分化TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原B细胞表位B/Th间协同刺激分子作用Th细胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B细胞活化、增殖、分化记忆Bcell浆细胞IgM、IgG类抗体活化信号1活化信号2B细胞对TD抗原的初次应答B细胞对TD抗原的再次应答TD抗原记忆BcellBcell充当APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2Th2细胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽复合物细胞因子记忆Bcell浆细胞IgG、A、E类抗体记忆B细胞活化、增殖、分化Tfh细胞活化上页退出下页返回退出第二节B细胞对TI抗原的免疫应答TI抗原分为TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度可特异性地与BCR结合TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出(一）B细胞对TI-1Ag的应答TI-1Ag既与BCR结合，也与丝裂原受体结合B细胞是否成熟均可被激活，产生低亲和力IgM型抗体无需Th细胞辅助无Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成(二）B细胞对TI-2Ag的应答TI-2Ag多为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复表位。适宜的mIg广泛交联激活成熟B细胞，且主要是B1细胞T细胞分泌细胞因子有增强B1细胞免疫应答作用有Ig类别转换，可产生IgM、IgG抗体.上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出第三节体液免疫应答的一般规律一、初次应答：初次用适量Ag免疫动物，需经一定潜伏期才会在血中出现Ab，其含量低，持续时间短，很快下降，该现象称初次应答。上页退出下页返回退出潜伏期：抗原刺激后、血清中能测到特异性抗体之前的一段时间。对数期：抗体量呈指数增长。平台期：血清中抗体浓度既不增高，也不减少。下降期：抗体合成速率小于降解速率，血清中抗体浓度慢慢下降。抗体产生的四个阶段潜伏期对数生长期平台期下降期上页退出下页返回退出二、再次应答（二次应答，免疫记忆）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫时，抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短，抗体含量上升，维持时间长，该现象称再次应答。上页退出下页返回退出再次应答与初次应答的不同之处(p117)：潜伏期短：大约为初次应答的一半；抗体浓度增加快；到达平台期快，平台高、时间长；抗体维持时间长，下降期持久（抗体可持续存在数月或数年）；诱发二次应答所需抗原量较少；产生的抗体主要为IgG;抗体的亲和力高，且较均一（初次应答主要为低亲和力IgM)。再次应答需用相同抗原再次刺激上页退出下页返回退出初次应答和再次应答示意图上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出再次应答发生的条件TD-AgBm的存在临床应用：*死疫苗、类毒素等多次接种*制备免疫血清（多次免疫）上页退出下页返回退出第四节B细胞介导的体液免疫应答效应效应分子：特异性抗体正常应答效应：1.中和作用2.激活补体作用3.调理作用4.ADCC5.局部黏膜抗感染6.分泌细胞因子参与免疫调节病理性免疫应答：1.超敏反应；2.自身免疫性疾病；3.促肿瘤生长上页退出下页返回退出思考题1、概念：Ig同种型转换、Ig/Ab亲和力成熟、抗原受体修正、初次应答、再次应答2、B细胞对TD-Ag和TI-Ag免疫应答的异同/特点？3、试述抗体产生的一般规律及其临床应用4、B细胞活化的信号1和信号2是什么？5、Th辅助B细胞免疫应答的方式？