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毒理学：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义)现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。而且，管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。发育毒理学主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。（剂量）效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。（剂量）反应：是质反应，指暴露某一化学物得群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。剂量－效应关系，现称剂量-量反应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-反应关系，现称剂量-质反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量--反应关系研究在毒理学中的重要意义：有助于发现化学物的毒效应性质;s所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损伤作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。危险度：也称危险性或风险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。危险度可分为绝对危险度和相对危险度。阈剂量：指化学物质引起受试对象（人或动物）开始发生效应的剂量。ADME过程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志。暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物得信号。效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和功能改变、及疾病三类标志物，提示与不同靶细胞剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。易感生物学标志：是关于个体对外源化学物得生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的标志。生物学标志的意义：生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。暴露标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评定和危险度管理中予以充分的考虑。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。急性毒性:指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间(接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中毒效应。蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。危险度：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。危险度评价：外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。危险度评定的内容包括四个部分➢明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定）➢定量评定接触剂量与损害程度关系（剂量－反应关系评定）➢确定人类实际接触量和接触情况（接触评定）➢在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析）细胞凋亡：是指在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。它是机体为了清除多余的、有害的、已完成使命的细胞，维持机体的稳态所启动的系统。细胞坏死：是在种种不利因素影响下，由于细胞正常代谢活动受损或中断引起的细胞死亡。化学致癌物：是指能够引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的物质。致畸作用机理包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用细菌回复突变试验（Ames试验）：是利用突变体的测试细菌，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。常用菌株有鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌。生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。生物转运：机体对于外源化学物得处置包括吸收、分布、代谢和排泄是个过程，每个过程都会受到多种因素的影响，进而改变外源化学物在作用部位的存在数量、时间和继发的反应。在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的机构和性质不发生变化。半数致死剂量：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量：指一组受试动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大非致死剂量：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。绝对致死剂量：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。影响毒物作用因素：化学物因素；集体因素；外源化学物与机体所处的环境条件；化学物的联合作用。外源性化学物生物转化反应类型一相反应：包括氧化、还原和水解反应。二相反应：即结合作用，是外源化学物原有的或经一相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。毒物排出体外的途径（一）经肾脏排泄：1.肾小球滤过，2.肾小管排泄（二）经粪便排泄（三）经肺排泄（四）其他排泄途径：1.脑脊液，2.乳汁，3.汗液和唾液，4.毛发和指甲机体修复DNA损伤的机理DNA修复机制可分为直接修复和切除修复。直接修复指引起DNA损伤的反应为可逆性的，如光修复。切除修复指将损伤或不正确的甲基去除和替换，它负责较大范围损伤的修复。发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。致畸的机理一、基因突变与染色体畸变二、干扰基因表达三、细胞损伤与死亡四、干扰细胞-细胞交互作用五、通过胎盘毒性引起发育毒性六、干扰母体稳态化学致癌过程1.引发阶段：启动阶段是指化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢DNA修复和细胞增殖。而细胞增殖一次或多次细胞分裂来固定引发事件，引发所导致的基因型改变是不可逆的。没有阈值。2.促长阶段：促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。促长剂单独使用不具致癌性，存在阈剂量和最大效应，其剂量反应关系呈S形曲线。引发细胞的增殖，导致良性局灶性病理损害。促长阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为不可逆的，持续给以是必需的。3.进展阶段：进展阶段是从促长阶段产生的细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程。进展主要表现自主性和异质性增加，肿瘤获得生长、侵袭和转移能力。这是由于在进展阶段核型不稳定性，导致细胞基因组结构的形态学改变。不可逆性。.确认人类致畸物的标准如下：A一种特殊的缺陷或几种缺陷并发的频率突然增加。B缺陷的增加与某种已知的环境改变相关联。C在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。D缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子。急性、慢性染毒的动物的选择：（1）物种和品系：亚慢性毒性试验一般要求两种动物，一种是*齿类，一种是非*齿类，目前最好的选择是大鼠和犬，有条件的可用猴。（2）性别、年龄和动物数：一般要求选用两种性别，雌雄各半。特殊情况下如研究某种受试物的性腺毒性或生殖毒性，可选用单性别动物。所选动物一般为6—8岁的大鼠。大鼠、小鼠每组不少于20只，犬猴每组不少于6只，雌雄各半。慢性实验的动物年龄应低于亚慢性试验，可用离乳大鼠，每组40只，雌雄各半。若试验要求在试验中期处死部分动物做中期检测，则每组动物数量要相应增加。对照组和剂量组动物数应相同，体重（年龄）一致.(3)微生物学寄生虫学等级和饲养环境：亚慢性毒性试验周期较长，观察指标较多，实验动物的质量、喂饲条件和试验环境明显影响受试物的毒性反应。亚慢性毒性试验应使用清洁级级及以上等级动物，饲养在屏障环境内进行试验。动物应有营养合理的饲料，洁净的饮水，清洁无污染的塑料和笼具。不同项目的试验应分室进行。人工控制昼夜交替。危险度评价以及基本过程：危险度在文献中也称为危险性或风险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。危险度可分为绝对危险度和相对危险度。危险性分析是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。危险性分析由三部分构成，即危险度评定、危险性管理和危险性交流。三部分的关系见图11-3.危险度评定：是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。危险度评定由以下4个步骤组成：危害识别；危害特征（剂量-反应评定）;暴露评定；危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。图11-3在管理毒理学中危险性分析、管理和交流的关系细胞凋亡：细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。它是机体为了清除多余的有害的已经完成使命的细胞，危险鉴定危害特征暴露评价危险度表征危险性管理危险性交流维持机体的稳态所启动的系统。细胞凋亡的机理与死亡的区别：基因突变：指基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变。基因突变的类型:碱基置换移码突变碱基置换：指某一碱基配对性能的改变或脱落所致的突变。移码突变：指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正