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第九章人类生化遗传病学习要求掌握：分子病、酶病、α地贫、β地贫血红蛋白病的概念和类型。熟悉：1、分子病、酶病的发病机理。2、α地贫、β地贫的类型。了解：分子病和酶病的临床症状。生物性状均由基因+环境相互作用形成。基因→mRNA→蛋白质→代谢(环境)→性状基因突变→蛋白质异常(量、功)→性状异常生化遗传病：基因突变致蛋白质(酶)数量、功能的改变而引发的疾病。依异常蛋白质的功能、性质分为；分子病和遗传性酶病(单基因病)。第一节分子病基因突变致蛋白质结构、数量和功能异常引发的机体功能障碍性疾病-分子病。依蛋白质的位置、数目、功能不同分：运输蛋白(Hb蛋白)病、血浆蛋白病(血友病)、受体病(LDL)、膜转运蛋白病(胱氨酸尿症)、胶原蛋白(结构蛋白)缺陷病(马凡氏综合症)、免疫球蛋白缺陷病(无丙种球蛋白血症)等。Hb病异常Hb病地中海贫血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不稳定血红蛋白病--(AD)氧亲和力异常Hb病--(AD)α地中海贫血β地中海贫血一、血红蛋白病Hb分子结构、功能或数量异常而引发的疾病。Hb分子结构和功能异常引发的称异常血红蛋白病。Hb数量和功能异常引发的称地中海贫血症。1、Hb分子结构及其遗传控制（1)血红蛋白(HbA；珠蛋白)分子结构珠蛋白2种肽链四聚体(α2β2)。珠蛋白+血红素→血红蛋白（2)珠蛋白基因的遗传控制类α基因：16p13.2→ter类β基因：11p15.4→ter7个基因，按发育时序差别表达并逐渐演替。胚胎→胎儿→成人组成六种血红蛋白类型。珠蛋白血红蛋白ξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ胚胎期胎儿期假基因成人期胚胎期假基因胎儿期和成人期16p1311p15α基因外显子1外显子2外显子3内含子1内含子21-----3132-------99100----141外1外2外3内1内2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成员和基因结构5´5´3´3´5´3´3´5´（3)珠蛋白基因的发育演变胚胎期HbGowerIξ2ε2（8周前）名称肽连组成HbGowerIIα2ε2胎儿期HbPortiandξ2Gγ2、ξ2Aγ2HbF(生80%→6月↓1%)α2Gγ2、α2Aγ2成人期HbA(97%)α2β2HbF（1%）α2Gγ2、α2Aγ2&136位Gγ甘氨酸；Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2发育演变的血红蛋白分子类型2、血红蛋白命名按发现顺序，以英文字母或特定意义命名。HbA；取自(Adult；成人)；HbF；取自(Fetus；胎儿）;HbS；取自(Sickle；镰型）等。HbS----αA2β26缬或α2β26谷→缬地名：HbShanghai(上海)HbBeijing(北京）化学结构HbA----αA2βA2;HbF-----αA2γF2异常血红蛋白1181余种，规定以发现地地名，医院名称，实验室名称和化学结构命名。3、Hb异常的分子机理-基因突变①碱基置换:转换及颠换；β6A→G；谷→缬③移码突变:(单个碱基的丢失或插入)-CCT-GTG-丢失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整码突变:(以三联体为单位增减)-CCT-GTG-GAG-丢失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-④染色体错误配对致不等交换:(融合基因）联会交叉互换βδδβAuti-LeporeLepore错误联会βδ不等交换对等交换4、Hb病Hb异常1181种，仅40%引发功能障碍(400余种)。中国发生率0.24%～0.33%，以广西、广东、云南、贵州、新疆等地最高。因珠蛋白结构和数量的异常不同分：异常血红蛋白综合征、地中海贫血。(1)异常血红蛋白综合征(结构异常Hb病)珠蛋白分子结构异常引发的疾病。异常血红蛋白病举例：①镰状红细胞贫血症(HbS)HbS发病机理：正常一个红细胞内约有28000万个可溶性Hb分子。基因突变；β6GAG(谷)→β6GTG(缬)。高溶于水的HbA变成溶解度低的HbS。HbS外部形成一疏水区域，红细胞在氧张力低的毛细血管内，异常Hb凝结成管状化结构，致红细胞镰变(镰刀状)。基因定位：11P15.5(80余种突变型)遗传方式：AR临床表现：阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚至坏死，产生腹痛、关节痛等，可致肝、肾、神经等器官病变。同时，镰变红细胞膜易受损破裂，导致进行性溶血性贫血，预后不佳。纯合子：HbS//HbS病情严重,多成年前死亡。参P119；9-5图正常红细胞HbS基因型与表型杂合子：HbA//HbS无症状或症状轻微。高海拔(3000m以上)或极度缺氧条件下部分细胞镰变。②HbM病(高铁血红蛋白症；AD)HbA血红素中铁与珠蛋白链上的特定组氨酸连接(α87组、β92组)和作用，保证二价铁(Fe2+)稳定的与02结合。HbM患者与铁连接或作用的氨基酸发生替代，致部分二价铁变成高价铁(Fe2+→Fe3+),形成高铁Hb,携02能力↓，组织供氧不足呈紫钳症状。HbM杂合子镰变细胞约30％，常有紫钳症状。HbCARβ6谷→赖或谷→缬轻度溶血性贫血类型遗传方式突变临床表现HbEARβ28谷→赖轻度溶血性贫血HbBristolAD(半)β67缬→天冬先天溶血性贫血其它异常血红蛋白HbYakimaARβ99缬→天冬氧亲和力↓紫绀HbKansasARβ102天冬→苏氧亲和力↓紫绀HbMRARβ145酪→终止(145)肽链变短，贫血HbCSARβ142终止→谷(172)肽链变长，贫血发病的分子机理：突变-替换(错义、无义、终止)移码、整码、融合。(2)地中海贫血(海洋性贫血)种类基因突变，Hb合成降低或完全缺乏，致α链和非α链(β链)数量不均衡引起的溶血性贫血。依异常的珠蛋白肽链的类型不同：α地中海贫血(α地贫）β地中海贫血(β地贫）γ地中海贫血(γ地贫）δ地中海贫血(δ地贫）等。①α地中海贫血的遗传基础依α基因异常类型；缺失型(碱基丢失；基因无功能);非缺失型(点突变；合成量减少)。无论缺失型还是非缺失型，受累的α基因均功能异常，α链缺失或减少，导致β链相对过剩而致病。α基因缺失的数目决定症状严重程度。按一条16染色体2α基因状态：αA单倍型：2个α基因正常；正常单倍型。α0单倍型：2个α基因缺失或无功能。无α链合成。α+单倍型：一个α基因功能↓，α链合成减少。αAαAα0α0αAα0正常α+↓αA16染色体的2α基因都异常，称α地贫1。16染色体的一个α基因异常，称α地贫2。αα缺失降低纯合子：两个相同单倍型构成；α正常纯合子；αAαA//αAαA(αα//αα)α0地贫纯合子；α0α0//α0α0(--//--）α+地贫纯合子；α+α+//α+α+杂合子：正常(αA)与异常(α0或α+)单倍型构成；αAαA//α0α0(αα//--；α-//α-)αAαA//α+α+(αα//α+α+；αα+//αα+)双重杂合子：两个异常单倍型构成；α0α0//α+α+(--//α+α+)α0α+//α0α+(α+-//α+-)②α地贫临床类型类型基因型异常机理Hb构成临床表现标准型αα//--2α异常α链减少中或轻度贫血Bart`S胎--//--4α异常γ4缺氧、水肿、儿水肿综合02亲和力大胎盘、死胎症(重型)极高静止型αα//α-1α异常基本正常无贫血HbHα-//--3α异常α链极少中、重度贫血α-//α-广西壮族人民医院统计，围产死亡胎儿总数的23%是Bart`S胎儿水肿综合症个体。（3）β地中海贫血的遗传基础β地贫绝大多数是由11号染色体上的β基因的各种点突变导致，仅少数是β基因的缺失引起。β基因突变致β链合成减少称β+地贫；β基因突变致β链完全缺失称β0地贫。←β0地贫(无功能)β+地贫→(功能降低)（4）β地贫的临床类型类型基因型异常机理Hb构成临床表现轻型βA/β+；βA/β0β链部分抑制β链较少轻度贫血βA/δβ中间型β+(F↑)/β+(F↑)β链部分抑制α2γ2较多中间型重型β+/β+；β+/β0β链完全或大β链无或少溶血性贫血β0/β0；δβ/δβ部分抑制HbF成人α2γ2γ链替代β链无β合成无明显症状二、血浆蛋白病（一)血友病基因突变致凝血因子缺陷的凝血障碍性疾病。凝血因子共12种，除因子Ⅳ是Ca++外，均为血浆蛋白质，故归类于血浆蛋白病。血浆蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏症-------------(XR）血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)1、甲型血友病(血友病A）凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。AHG是具有凝血活性的蛋白质。临床表现：反复自发性或轻微损伤后出血不止。病情轻重与因子Ⅷ活性↓程度成正比。遗传方式：XR基因定位：F8-Xq28F8突变发现150多种(点突变、缺失、插入)，散发病例较多(无家族史)。2、乙型血友病(血友病B)凝血因子IX(F9)-血浆凝血活酶(PTC)缺乏。临床表现：同甲型血友病，发病率低。基因定位：F9-Xq27.1-27.2遗传方式：XRPTC基因(34Kb；415aa)变异广泛，涉及取代、缺失、插入和移码等。发现570多种突变类型。3、丙型血友病(血友病C)凝血因子XI(F11)-血浆凝血活酶前质(PTA)缺乏。病情较甲型和乙型轻，种族差异明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。遗传方式：AR；基因定位：F11-4q35.2;(23Kb；625aa)纯合子(aa)；XI因子活性20%以下;杂合子(Aa)；XI因子活性30%~50%。患者小剂量或正常剂量浓缩血浆治疗显效。三、胶原蛋白病(结构蛋白缺陷病）(一)胶原蛋白分子结构胶原(collagen)约占蛋白总量的20~30%。由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和部分上皮细胞合成分泌。胶原蛋白分子由三条相同或不同α链(α1、α2、α3)组成。α链约1000个氨基酸，甘aa、脯aa及羟脯aa丰富，无或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。胶原有10余种类型，是不同基因的产物。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原称间质胶原。Ⅰ型胶原组成：2条α1和1条α2;Ⅱ、Ⅲ型胶原组成：3条α1。Ⅳ型胶原组成：2条α1和1条α2。3条α链以超螺旋缠绕结构形成原胶原分子。原胶原分子→原纤维(微原纤维)→胶原纤维（图）Ⅰ型胶原蛋白分子结构ⅠⅠⅠ型胶原分布广泛，主要存在于皮肤、肌腱和韧带中，具很强的抗压能力。Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、髓核及玻璃体中，具较强的抗压能力。Ⅲ型胶原广泛分布于结缔组织、血管壁及胎盘等处，具较大伸展性。Ⅳ型胶原主要分布于各种基膜之中。(二)胶原蛋白病(结缔组织遗传病)主要成骨不全、Ehlers-Danlos综合征Marfan综合征1、成骨不全(0I）Ⅰ型胶原异常导致的遗传异质性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。临床表现：骨质疏松、易骨折、骨骼畸形等。发病率：1/15000遗传方式：AD临床类型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型较常见。①Ⅰ型成骨不全(蓝色巩膜综合征)累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜。主要症状:骨质疏松致脆性增加，易反复骨折易导致肢体畸形；蓝色巩膜，牙齿畸形，传导性耳聋。因关节可过度活动而易受伤，多青春期后发病，重症者-矮小。基因定位：17q21.3-22及7q22.1病因：基因突变致胶原成熟缺陷。如；G→T；α1178甘氨酸→半胱氨酸。②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)比Ⅰ型严重得多，长骨短宽，因骨质疏松、宫内可发生四肢、肋骨骨折；蓝色巩膜；耳硬化性耳聋；身材矮小，多死胎或夭折。存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。Ⅱ型胶原基因突变；复杂多见。主要是α1、α2基因甘aa密码点突变或重排。如；α1链94甘氨酸→半胱氨酸。成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式胶原分子变化基因缺陷Ⅰ型轻型：蓝巩膜、易骨折无骨畸型ADI型结构正常量减少50%α1突变致(Ⅰ)-mRNA合成量↓Ⅱ型致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡ADⅠ型结构变异(多羟基端）甘aa密码突变(α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性