医学遗传学章多单基因病

第四章单基因遗传病书P32学习要求掌握基本名词:单基因病、亲缘系数、先症者、基因座、复等位基因、表现度、外显率、完全显性、延迟显性、限性显性、半显性、共显性、再现风险、遗传异质性、多效性、单基因病的遗传方式。熟悉:单基因病再现风险的计算方法(孟德尔、贝氏法)单基因病系谱特点、系谱代表符号、系谱绘制方法单基因遗传病：单个(主)基因突变而引发的疾病。第一节基本概念和系谱分析法一、基本概念(掌握)P32基因座、等位基因、复等位基因、基因型、表型、纯合子、杂合子、显性、隐性、相对性状。iiABO血型的复等位基因IAIAIBIB二、系谱和系谱分析系谱:医生绘制的患者与家庭成员的关系图解。系谱内医生确认的首个患者称先证者(索引病例)。系谱分析:根据系谱特点对系谱进行回顾性分析。正常男性正常女性患者先证者死亡死胎结婚婚外恋离婚近婚单卵双生双卵双生？双生不明ⅠⅡ12123Ⅰ、Ⅱ----世代序号1、2--世代个体编号婚后不育多发畸形XR携带者系谱分析常用符号书P33AR携带者流产再婚半同胞系谱分析可达到下列目的①该病是否与遗传病？②遗传病类型？③单基因遗传病的遗传方式？④患者及相关个体的基因型(理论概率)？⑤患者后代的再现风险(理论概率)？⑥提供合理建议，指导婚姻和生育。常染色体显性遗传病(AD)常染色体隐性遗传病(AR)X伴性显性遗传病(XD)X伴性隐性遗传病(XR)Y伴性遗传病常染色体性染色体第二节单基因病的基本遗传方式遗传方式一、常染色体显性遗传(AD)显性基因在常染色体上的遗传方式称AD。常染色体的显性致病基因引发的疾病称AD病。致病基因是野生型(正常基因)突变而来，致病基因频率多在1％~1‰或1/万~1/10万间。一对基因A、a，群体内基因型：AA/Aa/aa。因显、隐性关系仅AA、Aa为患者，aa正常。纯合子(AA)患者多是致死性的，极少能生存和生育，有生育机会的AD患者多为杂合子(Aa)。不同个体遗传背景(基因组合)、生存环境不同，显性基因常有不同的表现形式，因不同的显性基因的表达的方式不同(有相同基因的不同个体；不同显性基因对表型影响不同)，依基因的作用分。完全显性不完全显性不规则显性共显性延迟显性1、完全显性遗传纯合子(AA)与杂合子(Aa)表型完全相同。（1）常见婚配类型人类有一定程度选型婚配，群体以杂合子(Aa)患者与正常人(aa)或两患者婚配较多见。Aa-aa婚配；子代约1/2是患者，1/2正常，即后代患者:正常呈1:1。Aa-aa每次受孕，生患者概率为1/2。Aa-Aa每次受孕，生患者概率为3/4。Dd×ddDdddDdddDdddDdddDddd患者正常患者:正常=1:1患者正常患者正常配子:DdddDd——dd亲代配子子代完全显性群体的婚配类型和再现风险基因型表型基因型表型婚配形式后代AA~AA患X患AA100%患病AA~Aa患X患1/2AA:1/2Aa100%患病AA~aa患X正Aa100%患病Aa~Aa患X患1AA:2Aa:1aa3/4患:1/4正Aa~aa患X正1/2Aa:1/2aa1/2患:1/2正aa~aa正X正aa100%正常#A=致病基因;a=正常基因短指家系(AD)短指并指并指家族性结肠息肉Ⅰ型结肠内有多发性息肉小肠多发息肉，手、脚掌、口腔粘膜、唇部有棕黑色沉着斑家族性结肠息肉Ⅱ型（2）AD病系谱特征1212345678912345678123456789IIIIIIIV①患者双亲之一为患者。②患者同胞约1/2发病，男女机会均等。③患者子代约1/2患病，每次生育患儿风险1/2。④系谱各代都有患者,正常人后代正常。常见AD遗传病举例P34表家族性高胆固醇血症19p13.2遗传性毛细血管扩张9q34.1特发性肥大性主动脉瓣下狭窄7q11.2遗传性巨血小板兼肾炎和耳聋22q11.2迟发性成骨发育不全症17q21.31-22α-珠蛋白生成障碍性贫血16p13.3-ter诺南氏(Noonan)综合症12q24.1假杜氏综合症(无性异常)短指(趾)症A1型9q35-36遗传性球形红细胞症1p34-36.2成年多囊肾16p13.3-13.12神经纤维瘤17q11.2.结节性脑硬化16p13.3、9q34家族结肠息肉I型5q21-22遗传性假血友病12p13.3Marfan综合症15q21.1肌强直性营养不良19q13.2-13.3病名基因定位病名基因定位2、不完全显性(半显性；中性显性)杂合子(Aa)患者病情严重程度介于纯合子(AA)患者与正常人(aa)的中间状态。如；苯硫尿(PTC)苦味分辨能力，受控基因T-t(T显、t隐)，基因型与表型。TT：1/30万~1/75万(溶液浓度)Tt：1/5万tt：结晶~1/2.4万(味盲)例：家族性高胆固醇血症(AD-半显性)基因型血清胆固醇浓度正常人aa150-250mg/dl杂合子Aa300-400mg/dl纯合子AA600mg/dl以上Aa发病率1/500；40-60岁可发生冠心病。AA发病率1/100万；20岁前可发生冠心病。例；软骨发育不全(半显性)纯合子(AA)病情严重，多死胎或儿童期死亡。杂合子(Aa)四肢短粗、下肢内弯、腰椎明显前突、头大等，可活到生育年龄。AaaaAaaaaaAaAaAaAAAaAaaaAaaAaaaAaAAAAaaAaaa精卵精卵软骨发育不全(半显性)婚配类型和后代发病风险1/2发病风险3/4不同个体的同一基因遗传背境不同,显性致病基因作用的表达程度不同。致病基因作用的表达程度称表现度。表现度有轻度、中度和重度的差异。如；多指(趾)、并指(趾)。成骨不全：蓝色巩膜、耳聋、易反复骨折致肢体畸形。3、不规则显性(外显不全；条件显性)群体显性基因的作用是否外显用外显率衡量：外显率(K)一定基因型的个体在特定环境(内、外)中形成相应表型的比例(%)。在一定背景(遗传与环境)的影响下，显性基因的作用未外显，系谱表现传递不规则。显性基因由于某些原因没作用未表达，系谱中患者呈隔代(不连续)显现现象(传递不规则)。即群体中，某显性基因的作用只在部分个体得以显现(性状、疾病)。ⅠⅡⅢⅣ12123？412341234多指系谱(AD-不规则显性）Ⅱ3虽表型正常，但系谱内每代都有同病患者(旁证)，他一定是致病基因携带者(Aa)。不规则显性外显率达70%-80%高，20%-30%低。有显性基因而作用未外显个体称钝挫型。钝挫型个体的显性基因传给后代时可以显现。不规则显性后代再现风险=1/2×K(外显率)如；视网膜母细胞瘤(Rb)外显率=70%。？aaAa1/2×70%=0.35不规则显性的原因遗传背景↓修饰基因环境因素(不明？)增强基因减弱基因四、共显性同一基因座的基因间无显、隐性关系，杂合状态时，两基因的作用同时显现。如MN血型：受控于基因M和N基因：MN基因型：MMMNNN表型(血型)：MMNN人“ABO”血型；9q34IA、IB、i三个基因(复等位基因)决定，每人只能有任何两个。IA、IB对i，IA、IB呈显性；i呈隐性；IA、IB同存在时(IA/IB)呈共显性。IA/IA;IA/i、IB/IB;IB/i、IA/IB、i/iA型B型AB型O型一个基因座位上有3或3个以上等位基因成员。五、延迟显性带显性致病基因的个体，出生时正常，一定年龄后，显性基因的作用才表达显现。延迟显性的AD病患者常有特定的发病年龄。患者后代的发病风险不变。Aa—aaAaaaAaAaaaaa1:1如；进行性舞蹈症(Huntington舞蹈症)多30~40岁(10~60岁)发病。家族性多发性结肠息肉多20~25岁发病，35岁前后癌变率高。延迟显性的遗传病，年龄是发病的修饰因子，使AD病延迟显现。该类疾病延迟显现与动态突变有关。12ⅠⅡⅢ118125663421123564753121091247891011131415Ⅳ慢性进行性舞蹈病的系谱50岁外显率--50%70岁外显率--100%正常患者死亡遗传性痉挛性共济失调(35岁±发病)上肢痉挛性共济失调不能做快速交替运动不能准确指鼻口齿不清遗传性痉挛性共济失调系谱12ⅠⅡⅢ111263421123576451091256348131415Ⅳ39383423瘫痪早发现象正常患者(动态突变)二、常染色体隐性遗传(病；AR)隐性基因在常染色体上的遗传称AR。常染色体隐性致病基因纯合(aa)引发的疾病-AR病。杂合(Aa)子表型正常，可把致病基因传给后代。带隐性致病基因(Aa)不发病者称致病基因携带。群体基因组成：A-显性基因；a-隐性基因AA、Aa、aa正常、携带者、患者1、常见的婚配类型AR患者多是两个携带者婚配后代。高AR病群体，可见Aa-aa或aa-aa婚配。如；聋哑、侏儒。(选型婚配)Aa-Aa表型正常的后代有2/3概率携带者。RrRr携带者正常携带者患者表型：3:1基因型：1:2:1AR群体的婚配类型和再现风险亲代子代基因型表型基因型表型AA~AA正×正AA100%正常AA~Aa正×正1/2AA.1/2Aa100%正常AA~aa正×患Aa100%正常Aa~Aa正×正AA.2Aa.aa3/4正1/4病Aa~aa正×患1/2Aa.1/2aa1/2正1/2病aa~aa患×患aa100%-病※A=正常基因;a=致病基因aaaa1212345123412AaAa白化病系谱表兄妹结婚生育的两个白化病患儿患儿为眼白化病；虹膜色素少，淡蓝色亲缘系数(血缘系数；r)指近亲两个体在一定基因座上得到共同祖先同一基因的概率。r=1/2：一级亲属r=1/4：二级亲属r=1/8：三级亲属亲缘系数的计算P1P2a1a2a3a4a1a1①父亲a1→哥=1/2父亲a1→妹=1/2a1传给兄或妹为两独立事件，故兄和妹同时得到a1概率：1/2×1/2=1/4②母亲a1→哥=1/2；母a1→妹=1/2同理；兄和妹从母亲同时得到a1的概率：1/2×1/2=1/4a1来自父亲或母亲，是互斥事件(概率加法定理),兄和妹从父亲或母亲同时得到a1的概率是；1/4+1/4=1/2即同胞间的亲缘系数：r=1/2。P1P21/21/21/21/2×1/2×1/2=1/8堂兄妹姨表兄妹姑表兄妹r=1/81/81/2不同亲缘关系间的亲缘系数3、近亲婚配后代发病风险的估计(1)家族无患者表亲婚配发病风险估计设；某AR病发病率为1/10000；一对基因A和a；群体基因型AA/Aa/aa,仅aa发病，aa=1/10000。设；显性基因A=p：隐性基因a=q；则p+q=1二项式;（p+q)2=p2+2pq+q2=1则；p2=AA；2pq=Aa；q2=aa已知；aa=q2=1/10000求a：a=√1/10000=0.01(基因频率)求A：A=p=1-q=1-0.01=0.99求Aa：2pq=Aa=20.990.01=0.02=1/50已知；群体中aa=1/10000；Aa=1/50(携带者)二个携带者随机婚配(Aa—Aa)相遇的机率：1/50×1/50=1/2500随机婚配后代的发病风险：1/2500×1/4=1/10000(Aa-Aa→aa=1/4)表亲婚配后代发病机率(r=1/8)：1/50×1/8×1/4=1/1600当aa=1/10万时，群体Aa=1/500表亲婚配；1/500×1/8×1/4=1/16000随机婚配；(1/500)2×1/4=1/10万可见群体发病率愈低，近亲婚配后代发病率愈高。(2)家族有患者表亲婚配后代发病风险估计aaAaAa12ⅠⅡⅢ1234512系谱中Ⅱ3为患者，Ⅰ1和Ⅰ2必是携带者Aa。Ⅱ2和Ⅱ4是Aa理论机率=2/3。Ⅲ1和Ⅲ2是Aa机率2/3×1/2=1/3Ⅲ1、Ⅲ2后代为患者机率；1/3×1/3×1/4=1/36。？如果Ⅲ1、Ⅲ2各自随机婚配，后代的发病机率？aaAaAa12ⅠⅡⅢ123451234？？aa=1/1000时，群体Aa=1/50；后代发病风险。1/50×1/3×1/4=1/600，表亲结婚=1/36；二者差17倍。Ⅲ1、Ⅲ3各自随机婚配，后代发病风险：aa12ⅠⅡⅢⅣ123412123？Ⅲ1和Ⅲ2表亲结婚，后代Ⅳ1是患者，有一正常