医学遗传学讲义

1医学遗传学（MedicalGenetics）第一章概论减数分裂性细胞连续进行两次核分裂，而染色体只复制一次，由此产生四个单倍体细胞(配子)，染色体数目减半(2n→n)的特殊细胞分裂方式。一．医学遗传学研究的对象和范围人类遗传学：研究人类（个体和群体）性状（生理性状和病理性状）的遗传规律和物质基础的一门学科。医学遗传学：研究人类病理性状的遗传规律和物质基础的一门学科。临床遗传学：研究临床各科遗传病的诊断、预防、治疗和遗传咨询的学科。●医学遗传学的分科：人类细胞遗传学：从细胞水平上研究遗传物质（染色体）的结构、畸变类型、频率以及与疾病的关系。人类生化遗传学：从生物化学的角度研究遗传物质（基因）的分子结构、表达、调控和突变所引起的疾病。群体遗传学：研究基因在人群中的行为、人群中的基因频率、基因频率改变的因素。研究近亲婚配的危害以及从群体范围对遗传病的防治作预期的估算。药物遗传学：研究药物代谢的遗传差异和不同个体药物反应差异的遗传基础肿瘤遗传学：研究肿瘤发生发展的遗传因素，研究癌变的遗传基础，为肿瘤的早期诊断和防治提供科学依据。体细胞遗传学：用细胞培养、细胞杂交的方法研究体细胞的基因作用，人类基因图的绘制，诱变与恶变的本质等。优生学：应用医学遗传学的原理和手段，改变人类的遗传素质，防止出生缺陷，提高人口质量的科学。二．医学遗传学的发展史（略）三．医学遗传学在现代医学中的地位1.人类对疾病本质认识的需要2.遗传病对人类健康威胁日益严重3.实行优生学的需要四．医学遗传学的研究方法㈠群体筛查法群体筛查法：是指对某一特定人群进行某种遗传病的普查。●普查所选的病种：①发病率较高②疾病危害严重③可以治疗●群体筛查的目的：1.了解遗传病的患病率和基因频率2.筛查遗传病的防治对象3.筛查遗传病携带者4.探讨某种病是否遗传病。如某病有遗传因素，可体现在：2●患者亲属发病率一般群体发病率●一级亲属发病率二级亲属发病率三级亲属发病率（表1-1）表1-1精神分裂症患者家属中各级亲属发病率亲属关系发病率父母、兄弟姐妹33.21‰伯、叔、姑、（外）祖父母13.54‰第一代堂（姨）表兄妹6.24‰第二代堂（姨）表兄妹4.20‰表叔、伯、姑与表舅姨3.62‰一般群体0.98‰●血缘亲属发病率非血缘亲属发病率（表1-2）表1-2精神分裂症母亲的寄养子女与非寄养子女非寄养子女寄养子女子女人数5047精神分裂症05精神缺陷04病态人格29神经官能症713住精神病院或入狱一年以上211正常395㈡系谱分析法目的：①判断该病是否遗传病？是什么遗传方式？②辨别是单基因病？多基因病？染色体病？③是否存在遗传异质性？㈢双生子法单卵双生（Monozygotictwin，MZ）：遗传基础相同，表型极相似。双卵双生（Dizygotictwin，DZ）遗传基础不相同，表型有较大差异。●双生子法的遗传学意义：通过比较MZ与DZ表型特征的一致性和不一致性（发病一致率），估计遗传和环境因素在表型发生中的各自作用程度。发病一致率（%）：双生子之一具有某种性状或疾病时，另一个也具有此性状或疾病。同一疾病双生子对数发病一致率（%）==×100%双生子（MZ或DZ）对数如MZ发病一致率DZ发病一致率……提示该病遗传因素具有一定影响如DZ发病一致率MZ发病一致率……提示该病环境因素起的作用较大㈣疾病组分分析法对病情比较复杂，发病原因尚未弄清的疾病，选取该病的某些典型性状或发病过程的关键环节（组分）分别进行专门的独立分析，从而判断遗传因素的作用。例：动脉粥样硬化㈤伴随性状研究如果某一疾病经常伴随另一由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。●伴随性状产生的原因：①基因连锁②关联五．遗传病概述3遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。㈠遗传因素在疾病发生中的作用1.环境因素起主要作用的疾病如外伤、传染病、坏血病2.遗传因素起主导作用的疾病如染色体病、单基因病3.遗传和环境因素共同起作用的疾病如多基因病㈡遗传病的特征1.垂直传递：即遗传物质从上代传递给下代的遗传性例：短指症●表现出发病的家族性。应区别于家族性疾病（有家族聚集现象的疾病）。2.由遗传物质（染色体和基因）引起●表现出发病的先天性。应区别于先天性疾病（个体出生后即表现出来的疾病）。3.生殖细胞或受精卵突变生殖细胞突变：遗传。当代不产生效应，后代会产生效应。突变频率高。受精卵突变：遗传。当代会产生效应。体细胞突变：不遗传。当代会产生效应。六．遗传病的分类和发病率1.单基因病：由一个主要基因引起的疾病2.多基因病：由多对微效基因和环境因素引起的疾病3.染色体病：由染色体结构和数量异常引起的疾病掌握：●医学遗传学各种研究方法的作用和目的●遗传病的概念、主要特征和分类●体细胞突变与生殖细胞突变的主要区别第二章染色体病（ChromosomalDisease）第一节人类染色体一．人类染色体的数目和结构人类体细胞染色体2n=46：常染色体：1~22号（44条），男女共有。性染色体：X、Y染色体分类：中央着丝粒染色体亚中央着丝粒染色体近端着丝粒染色体4二．人类的正常核型核型（karyotype）：一个体细胞中全部染色体的系统排列核型表示：染色体总数，性染色体组合（染色体异常情况）例：46，XX；46，XY；47，XX，+21●显带染色体染色体带的标示：①染色体号②臂号③区号④带号例：1P31（1号染色体短臂3区1带）；14q12（14号染色体长臂1区2带）第二节人类染色体畸变染色体畸变导致遗传物质缺失、重复、重排一．染色体的数目畸变1.多倍体（polyploid）和多倍性（polyploidy）多倍体：体细胞染色体数目成倍增加的个体。例：3n=694n=92多倍体产生机理：①双雄受精②双雌受精③核内复制2.非整倍体（异倍体，aneuploid）和非整倍性（异倍性，aneuploidy）非整倍体：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体例：45，X47，XX（XY），+2148，XXYY超二倍体：如三体性：47，XXX；47，XX（XY），+21亚二倍体：如单体性：45，X；45，XY，-18●非整倍体产生的机理：①减数分裂染色体不分离②减数分裂染色体丢失3.嵌合体：嵌合体：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例：46，XX/47，XX，+2145，X/46，XX/47，XXX●产生机理：①受精卵卵裂染色体不分离②受精卵卵裂染色体丢失二．染色体的结构异常染色体型畸变：断裂发生在S期染色体复制以前单体型畸变：断裂发生在染色体复制后的晚S期和G2期1.缺失（deletion，del）：染色体臂的部分丢失末端缺失：例：46，XX，del（1）（q21）中间缺失：例：46，XX，del（1）（q21q23）2.环状染色体（ringchromosome，r）染色体臂发生两次断裂后，有着丝粒的断端相接成环。例：46，XY，r（2）（p21q31）53.等臂染色体(isochronosome，i)一条染色体的两臂在形态和遗传上相同，并借一或两个着丝粒连接在一起。例：46，X，I（Xq）4.倒位(inversion，inv)某一染色体中间片段发生两次断裂后，中间断片倒转180重接。例：46，XY，inv（2）（p21q31）5.易位(translocation，t)一条染色体的断片接到另一条染色体上（发生在非同源染色体）。⑴单方易位（转位）⑵相互易位（平衡易位）两条非同源染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接。例：46，XY，t（2；5）（q21；q31）⑶罗伯逊易位（罗氏易位，着丝粒融合）两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。例：45，XX，t（14q21q）6.双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic)两条染色体分别断裂后，具着丝粒的两个片段相接形成一条具有两个着丝粒的染色体。例：46，X，del（Y）（q21）7.插入(insertion，ins)一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中。正位插入：插入区段顺序与原来相同倒位插入：手稿区段倒转180反向插入例：46，XY，DIRINS（5；2）（p14，q22q32）8.重复(duplication，dup)一染色体某一区段含两份或两份以上（发生在两条同源染色体或两条姐妹染色体上。）例：46，XX，dup（2）（q22q32）三．姐妹染色单体交换(sisterchromatidexchange，SCE)是一种敏感的遗传学指标，可以检测环境诱变剂、化学药物、病毒、肿瘤等因素对遗传物质的影响。第三节染色体畸变综合征染色体畸变综合症（染色体病）：先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病。●共有表型：智力低下，发育迟缓一．常染色体病共有表型：①智力低下（先天性、非进行性）②生长发育迟缓③先天性心脏病④皮纹改变：通贯手、atd角增大、弓形纹多………⑤五官、四肢畸形㈠三体综合症1.先天愚型（21三体、Down’s综合症）●主要临床表现：智力低下，生长发育迟缓，特殊面容、皮纹。核型：47，XX（XY），+21………………95%6嵌合型（46/47，+21）易位型………………5%●产生机理：母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离。嵌合型：受精卵卵裂中有的细胞21号染色体不分离。13三体（Edward’s综合症）核型：47，XX（XY），+13……………………80%（高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离）嵌合型（46/47，+13）易位型：多为罗伯逊易位……………20%如t（13q14q）；t（13q13q）3.18三体（Edward’s综合症）核型：47，XX（XY），+18……………80%易位型、嵌合型…………………20%㈡单体及部分单体综合症常染色体单体性致死（死胎、流产）例：5p-综合症46，XX（XY），del（5）（p15）二．性染色体异常综合症㈠性染色体与性别决定1.性别决定2.X染色体与X染色质Lyon假说：①女性的两条X染色体中，只有一条有活性，另一条无活性，并在间期形成X染色质。●X染色体数=X染色质数+1②失活的X染色体可随机地来自父亲或母亲，但一旦在胚胎早期细胞中决定以后，将延续于这个细胞的后裔中。例：抗血友病球蛋白与血友病A㈡性染色体病●共有表型：性发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。1.Turner综合症（性腺发育不全）核型：45，X部分为45，X/46，XX产生机理：母亲卵子形成过程中X染色体不分离2.Klinefelter综合症（先天性睾丸发育不全）核型：47，XXY80%产生机理：双亲的配子形成过程中性染色体不分离嵌合型：46，XX/47，XYY46，XY/47，XXY46，XX？46，XY3.XYY综合症核型：47，XYY少数46，XY/47，XYY74.X三体综合症核型：47，XXX5.脆性X染色体综合症脆性部位（fragilesite）：在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位，是可遗传的特征。脆性X染色体（fragileX，fraX）：具有脆性部位的X染色体。X染色体的脆性部位在Xq27~28。●脆性X染色体综合症特点：①中度~重度智力低下②语言障碍③特殊体征：长脸、招风耳、大睾丸发病机理：FMR-1基因：与CGG区有关（CGG）n第四章单基因病单基因病：由某一等位基因突变所引起的疾病。第一节单基因病的遗传方式遗传方式：常染色体显性遗传隐性遗传性染色体：X连锁显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传从性遗传限性遗传一．单基因病的遗传方式㈠常染色体显性遗传（AutosomalDominantinheritance，AD）如某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AD。1.完全显性（completedominance）●完全显性：杂合子的表现型与显性纯合子相同。例一：短指症例二：家族性多发性结肠息肉症●常染色体显性遗传病的系谱特点：①患者双亲之一有病，多为杂合子。②男女发病机会均等③