医学遗传学总复习材料

1《医学遗传学》绪论1、遗传病（geneticdisorder):一般把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗传病。遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。2、遗传病的特点（1）遗传病的传播方式一般以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体。（2）遗传病的数量分布：患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的。（3）遗传病的先天性：具有先天性。（4）遗传病的家族性：具有家族性。（5）遗传病的传染性：一般不具有传染性，但人类朊粒蛋白病除外。第一章人类基因和基因组1、割裂基因（断裂基因）(splitgene)：真核生物的结构基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内显子）组成的，两者相间排列。结构特点：（1）真核生物基因的表达中，由于一个基因的内含子成为另一个基因的外显子而产生基因的差异表达。(2)外显子—内含子接头：割裂基因结构中外显子—内含子的接头区是高度保守的一致序列。2、微卫星基因：在基因组的间隔序列和内含子等非编码区内，广泛存在着与小卫星DNA相似的一类小重复单位，重复序列为1~6bp.第二章基因突变1、突变(mutation)：受一定内外环境因素的作用和影响下遗传物质发生某些变化。2、基因突变（genemutation):受一定内外环境伊苏的作用和影响下，发生在分子水平上DNA碱基对组成和须留的变化。其一般特点有：多向性、重复性、随机性、稀有性、可逆性、有害性。3、突变热点（hotspotsofmutation)：DNA分子上的某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位就称。4、DNA的修复系统有哪些？一、紫外线照射引起的DNA损伤与修复（1）光复活修复：（光复活酶、可见光、结合TT（胸腺嘧啶二聚体）、解聚、解离、释放）可见光作用下，启动光复活酶，特异性识别、结合TT形成酶—DNA复合体，利用光的能量使其解聚，修复完成后光复活酶解离释放（2）切除修复：（无需光能、DNA复制前、需酶与DNA复制一样）DNA复制前，核算内切酶在TT近旁3‘端一特定位置切开单链，以正常的互补链为模板合成相应的单链片段，之后DNA连接面在切口处将合成片段连接，最后由特异性核算外切没在TT5‘端特定位置切割，去除异常片段，DNA连接酶催化合成片段在缺口处连接（3）重组修复：（发生在DNA复制过程中和复制完成后的一种不完全的修复形式）DNA复制到损伤部位时，子链留下缺口，复制结束后，带缺口的子链与另一DNA分子中极性相似的完整母链发生片段的交换重组，缺口转移到母链上，母链缺口由DNA聚合酶催化合成互补片段，然后在DNA连接酶作用下连接起来，从而是复制后的DNA结构回复正常。二、电离辐射引起的DNA损伤与修复（1）超快修复：在DNA连接酶作用下，使被打断的DNA单链得以重新连接。（2）快修复：需DNA聚合酶Ⅰ（3）慢修复：意义：在一定程度上保证了遗传物质相对的稳定性，也维系了细胞最基本的生命活动，但其作用却是相对的。2第四章单基因疾病的遗传1、不规则显性遗传(irregulardominance)：指杂合子的显性基因在一些个体重表现出来，即表达出相应的显性性状;在另一些个体中却表现为隐性，即不表达出相应的性状。2、外显率（penetrance):指在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率。3、遗传印记（geneticimprinting）：指一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，这种现象也称为基因组印记或亲代印记。4、系谱分析（典型系谱、只有一种可能、图中无配偶代表配偶完全正常)常染色体完全显性遗传：1)致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。2)患者双亲必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来，此时患者同胞有1/2的发病可能；双亲无病时，子女一搬不会患病（除非发生新的基因突变）3)患者的子代有1/2的发病可能。4)存在连续传递的现象。常染色体隐性遗传：1)致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。2)患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。3)患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者。4)系谱中患者的分布往往是散发的，通常不存在连续传递的现象。X连锁显性遗传：1)人群中女性患者多于男性患者，比例约为2:1，但男性患者病情较重。2)患者双亲中必有一方患病；果果双亲无病，则来源于新生突变。3)（交叉遗传，无父传子现象，有父传女现象）由于交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女中各有50%的可能性发病。4)系谱中可见到传递类似常染色体显性遗传，有连续传递的现象。X连锁隐性遗传：5)隐性致病基因位于X染色体上，男性患者多于女性患者。6)双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来的；如果母亲不是携带者，则来源于新生突变。7)（世代呈现交叉遗传，有隔代遗传）由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；患者的外祖父也可能是患者，这种情况下，患者的舅父一般不患病。8)系谱中常见几代经过女性携带者传递，男性发病的现象；如果存在女行患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。Y连锁遗传病：全男性遗传第五章多基因疾病的遗传：多基因遗传：性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类形状也称为复杂性状或复杂疾病。多基因遗传病：出生缺陷或先天畸形；高血压；哮喘；精神分裂症；糖尿病；动脉粥样硬化；冠心病；原发性高血压。3多基因病的遗传特点：a)包括一些常见病和常见的畸形，发病率一般在0.1%－1%b)遗传基础是多个微效基因变异c)一般仅表现为中等程度的家族聚集性d)随着亲属级别降低，发病风险迅速下降e)近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著f)发病率有种族(或民族)差异微效基因：人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。累加效应：在多对基因的累加之后，可以形成一个明显的表性效应，这种现象称为累加效应。质量性状(单基因遗传的性状)：单基因遗传的性状分布不连续，可明显将变异个体区分为2~3个群体。数量性状：连续变异的性状，不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体间的差异很小。数量性状的特点:1.性状变异呈正态分布。2.由多个基因决定。3.表型受环境影响。（1）（2）（2）易感性：由遗传基础决定一个个体患病的风险。易患性：遗传因素和环境因素共同作用决定个体患某种遗传病的风险。发病阈值：由易患性所导致的多基因遗传病发病的最低限度，阈值代表患病所必需的，最低的易患基因数量。一种多基因病的易患性的平均值与阈值越接近，表明易患性越高，阈值低，群体患病率高，反之，易患性的平均值与阈值越远，表明易患性低，阈值高，群体患病率低。4遗传度：多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。遗传度的计算：Falconer公式：b：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数Xg：一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr：先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数Xc：对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数ac：对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的标准差数pc＝1－qc（对照组亲属发病率）CMZ：一卵双生子的同病率CDZ：二卵双生子的同病率Holzinger公式：影响多基因遗传病再发风险估计的因素：1.患病率与亲属级别有关2.患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关3.患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关第六章群体遗传：一、Hardy-Weinberg平衡定律：在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移和基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。当证明每个基因型的相对比例保持不变，即p²、2pq和q²的比例，那么这个群体可以说是处于Hardy-Weinberg平衡。二、影响遗传平衡的因素：（一）非随机婚配：①选型婚配：选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率。②近亲婚配：有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比亲缘系数（r）：指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。亲属级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8rbh2grgaXXbcrccaXXpb)(DZDZMZCCCh1002＝5近婚系数（F）：由于夫妇二人是近亲，他们可能从共同祖先传递到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女。这样，子女的这一对基因是相同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数。常染色体上：1、同胞兄妹（一级亲属）：设一对同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，1/4为A1A3，1/4为A1A4，1/4为A2A3，1/4为A2A4。这一对子女如果近亲婚配，将来所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。（1）（2）（3）2、舅甥女（或姑侄）之间婚配（二级亲属）S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。3、表兄妹婚配（三级亲属），形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16。三级亲属的近婚系数F=1/16。X染色体：1、在姨表兄妹婚配中，等位基因X1由P1经B1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。（1）（2）2、在舅表兄妹婚配中，等位基因X1由P1传至B2时中断，所以，不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B2、C2传至S，也只需计为传递2步。所以，S为X2X2的概率为（1/2）4。因此，对X连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2×（1/2）4=1/8。63、在姑表兄妹婚配中，等位基因X1由P1传至B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传至C1时，传递中断，所以，不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。（3）（4）4、如果堂表兄妹婚配，基因X1由P1传到B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传到C1时，传递中断，所以，也不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。仅就X连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大。（二）选择：选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，它可以是正性选择，也可以是负性选择。适合度（f）：在一定环境条件下，某一基因型个体能够生