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医院药讯【2012】第1期1.呼吸系统疾病临床用药2.不良反应通报3.新药介绍一．呼吸系统疾病临床用药呼吸系统用药原则：•咳、痰、喘是呼吸系统疾病的主要症状，三者往往同时存在，互为因果•有细菌感染应用抗菌药物•对干性咳嗽可单用镇咳药•对痰液较多的湿咳以祛痰为主•治疗呼吸系统疾病的常用药物有平喘药、镇咳药、祛痰药第一节平喘药（antiasthmaticdrugs）•平喘药是用于缓解或消除支气管哮喘和其他呼吸系统疾患所致的喘息症状的药物。•哮喘是一种以气道炎症和气道高反应性为特征的疾病。继发于抗原过敏的慢性气道炎症。一、支气管扩张药•1、肾上腺素受体激动药：非选择性：肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素选择性：沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗•2、茶碱类：氨茶碱•3、吸入性抗胆碱药（M胆碱受体阻断药）：异丙托溴铵•二、抗炎、抗过敏平喘药•1、肾上腺皮质激素：倍氯米松•2、肥大细胞膜稳定药：色甘酸钠•3、炎症介质抑制药：H1受体阻断药、抗白三烯药物（一）β2受体激动药：沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗。•[临床应用]：1、气雾吸入控制哮喘发作。2、口服频发性或慢性哮喘症状控制和预防。•〔不良反应与注意事项〕①心脏反应：大剂量时出现，尤其原有心律失常者；窦性心动过速，甲亢患者慎用。•②肌肉震颤：激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体。气雾吸入较全身给药发生率低，好发于面部四肢，随着用药时间的延长逐渐减轻或消失；•③代谢紊乱：增加肌糖原分解，糖尿病者注意。兴奋骨骼肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内引起血钾降低，与糖皮质激素合用易引起。•④耐受性：长期应用疗效降低，停药1-2周后可恢复敏感性。（二）茶碱类〔临床应用〕1.支气管哮喘2.慢性阻塞性肺气肿3.中枢型睡眠呼吸暂停综合征〔不良反应〕安全范围较窄，一般有上腹疼痛、恶心、呕吐、失眠，震颤；剂量过大可引起心律失常、低血压、低血钾、血糖升高、代谢性酸中毒。氨茶碱aminophylline胆茶碱cholinophylline二羟丙茶碱diprophylline（三）抗胆碱药（M受体阻断药）•M3受体存在于气道平滑肌、气道粘膜下腺体和血管内皮细胞，该受体激动引起气管收缩，腺体分泌增加，血管扩张。•异丙托溴铵（ipratropiumbromide）对M受体无选择性，对支气管平滑肌具有较高的选择性，吸入吸收极少，在局部发挥扩张气管作用。•泰乌托品（tiotropium）新的长效M1、M3阻断药，作用较强，持效24h，不良反应少。二、抗炎性平喘药•通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作，已成为平喘药中的一线药物。•（一）糖皮质激素glucocorticoids，GCs其作用与GCs的抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用有关，是最有效的抗炎平喘药。吸入后在局部发挥作用，减少不良反应。•常用的吸入GCs：•倍氯米松beclomethasone•布地奈德budesonide•奈多罗米钠nedocromilsodium•倍氯米松beclomethasone：•作用机制：•1）抑制多种参与哮喘发病的炎症及免疫细胞•2）抑制细胞因子和炎症介质的产生•3）抑制气道高反应性•4）增强支气管对儿茶酚胺的敏感性（二）肥大细胞膜稳定药色甘酸钠•〔作用〕无松弛气管平滑肌作用，也无抗过敏介质和抗炎的作用。可稳定肥大细胞膜，抑制抗原激发诱导的速发反应和迟发反应，可预防速发型和迟发型哮喘。•机制：①稳定肥大细胞膜，减少Ca2+向细胞内转运，抑制抗原抗体结合所致肥大细胞脱颗粒和释放过敏介质（三）炎性介质抑制药H1受体阻断药酮替酚ketotifen阻断H1受体作用，并能预防和逆转2受体的下调，加强2激动药的作用。抗白三烯药物扎鲁司特钠孟鲁司特与糖皮质激素合用协同抗炎常用镇咳药比较表•药物•药效•镇痛•解痉•成瘾性•临床应用•可待因••1•+••+•剧烈干咳，尤适用于胸膜炎干咳伴胸痛者•右美沙芬•1••••干咳、晚上•喷托维林•1/3••+••上呼吸道炎症引起的干咳•尤适用于小儿百日咳•苯丙哌林•3••+••刺激性干咳、白天••••祛痰药作用比较表•药物•作用机制•用法•临床应用•氯化铵•增加分泌物•口服•急、慢性呼吸道炎症痰多不易咳出者•溴己新•裂解粘多糖•口服•痰液粘稠难于咳出•乙酰半胱氨酸•裂解粘蛋白•雾化吸入•气管滴入•粘痰阻塞气道二．不良反应通报关注吡格列酮的膀胱癌风险吡格列酮为2型糖尿病治疗药物，由于临床前和上市后研究发现该药可能增加罹患膀胱癌的风险，国内外药品管理机构先后开展了对吡格列酮的安全性评估，并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，权衡用药利弊，指导临床合理用药，特发布此期药品不良反应信息通报。一、产品的基本情况吡格列酮为噻唑烷二酮类2型糖尿病治疗药，可减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏葡萄糖生成，提高外周组织的葡萄糖利用，从而降低血糖。吡格列酮的原研企业为五天药品有限公司,该药品于1999年首先在美国和日本上市，2000年通过集中审批程序在欧盟获准上市，目前该药品已在全球100余个国家销售和使用。我国于2004年首次批准吡格列酮进口，目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业20余家，产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂（与二甲双胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。国内批准的同类药物还有罗格列酮（商品名：文迪雅、爱能等），该药因存在严重心血管安全性问题，卫生部和国家食品药品监督管理局已于2010年9月发布了严格限制罗格列酮使用的风险管理措施。二、国外有关膀胱癌的研究、评估及风险管理因为临床前动物试验和上市后临床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的发生风险，武田药品有限公司根据美国药品监督管理部门的要求开展了一项长达十年的流行病学研究。该项研究采集了美国凯泽永久健康研究中心北加州糖尿病登记处自1997-2002年间19万糖尿病患者的数据。对这些数据的中期分析结果显示，吡格列酮的使用与膀胱癌的发生没有显著相关性（HR=1.2，95％CI0.9-1.5），然而随着使用时间的延长和累积剂量的增加，罹患膀胱癌的风险显著增加（暴露时间大于24个月，HR=1.5,95％CI1.1-2.0；累积剂量大于28克，HR=1.5，95％CI1.1–2.2）。根据此项研究结果，美国食品药品管理局于2010年9月发布了警示信息，并统一修订了吡格列酮说明书，增加对膀胱癌风险的进一步提示。法国卫生部门也组织开展了一项有关吡格列酮和膀胱癌风险的流行病学研究。该项研究采集了法国国民健康保障体系和医疗信息系统自2006-2009年间约150万名糖尿病患者的数据。研究显示，使用吡格列酮和膀胱癌的发生之间具有统计学意义的相关性（HR=1.22，95％CI1.05-1.43），对于吡格列酮累积剂量较大以及长期使用的患者，膀胱癌的发生风险更高。在评估了此项研究以及其他相关数据后，2011年6月法国宣布暂停使用含吡格列酮的药物。鉴于已公布的流行病学研究结果以及法国采取的措施，欧洲药品管理局在欧盟范围内开展了针对吡格列酮与膀胱癌风险的评估工作。经过多次专家会讨论，欧洲药品管理局人用药品委员会得出结论，认为不同来源的证据显示吡格列酮可能轻度增加膀胱癌的发生风险，尤其是长期、高累积剂量的治疗，并决定修订产品说明书，将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同时决定采取其他一些措施将吡格列酮升高的膀胱癌风险降至可接受的水平。三、国内外上市后监测数据截至2011年8月底，国家药品不良反应监测中心数据库中共检索到吡格列酮病例报告573例，不良反应表现共计720例次，主要不良反应为水肿（以下肢水肿常见）、头疼、头晕、恶心、皮疹、低血糖反应等。严重不良反应表现为：心衰、严重肝功能异常、低血糖昏迷等，未见膀胱癌病例报告。截至2011年7月底，世界卫生组织药品不良反应数据库中共收到吡格列酮病例报告6700余份，主要不良反应表现为：水肿（全身性水肿、末稍水肿）、体重增加、心力衰竭、血糖异常、呼吸困难、肝功能异常、头晕、头痛等。其中明确为膀胱癌或膀胱乳头瘤的病例64例次，占所有病例报告的0.95％。截至2011年3月，武田公司全球范围内共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美国2010年9月发布警示信息后收到的，这42例中有27例来自美国和加拿大。四、建议鉴于吡格列酮流行病学研究提示的结果，医务人员和患者应该对吡格列酮的膀胱癌风险进行关注，采取适当措施防范吡格列酮可能带来的疾患，主动报告药品的不良反应。目前，药品监管部门正在与生产企业共同研究说明书更新事宜，在此期间，我们向广大医务人员和患者提出以下建议：1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮;2、在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的吡格列酮;3、使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查;4、如患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊。三．新药介绍天麻素注射液【中文名称】天麻素注射液【功效主治】(1)用于神衰、神衰综合征及脑外伤性综合征;(2)用于眩晕症：美尼尔氏病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等;(3)用于神经痛：三叉神经痛、坐骨神经痛、枕骨大神经痛等;(4)用于头痛：血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合征等【化学成分】本品主要成分为：天麻素。其化学名称为：4-羟基苯-β-D吡喃葡萄糖苷。【药理作用】药理实验表明天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。毒理：急性毒性实验：小鼠口服或尾静脉注射天麻素，剂量用到5000mg/kg，观察3天，未见中毒及死亡。亚急性毒性实验：犬及小鼠给药4~6天后，经血液化验，对红细胞、白细胞及血小板计数无影响。血液化验测定对谷丙转氨酶、非蛋白质及胆固醇均无影响。用动物的心、肺、脾、肝、肾、胃及肠作组织切片镜检，未见细胞变性。以上结果表明，天麻素对造血系统、肝、肾功能及血酯均无影响。【药物相互作用】尚不明确。【不良反应】不良反应轻微，有少数病人出现口鼻干燥、头昏、胃不适等症状，但不致影响病人接受用药，也无需特殊处理。【禁忌症】对本品过敏者禁用。【产品规格】2ml:0.2g【用法用量】肌内注射，一次100mg~200mg，一日1~2次。器质性疾病可适当增加剂量，或遵医嘱。苯扎贝特片【中文名称】苯扎贝特片【功效主治】用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。【化学成分】[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸【药理作用】本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药。其降血脂作用有两种机制，一是本品增高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，促进极低密度脂蛋白的分解代谢，使血甘油三酯的水平降低。其次是本品使极低密度脂蛋白的分泌减少。本品降低血低密度脂蛋白和胆固醇，可能通过加强对受体结合的低密度脂蛋白的清除。本品降低血甘油三酯的作用比降低血胆固醇为强，也使高密度脂蛋白升高。此外本品尚可降低血纤维蛋白原。已有的研究未发现本品有致癌、致突变作用。【药物相互作用】如正在使用其它药品，使用本品前应向医师或药师咨询。【不良反应】1最常见的不良反应为胃肠道不适，如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃部不适等，其它较少见的不良反应还有头痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳萎、贫血及白细胞计数减少等。2偶有胆石症或肌炎（肌痛、乏力）。本品属氯贝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸激酶升高。发生横纹肌溶解，主要表现为肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿，并可导致肾衰，但较罕见。在患有肾病综合征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者或甲状腺机能亢进的患者，发生肌病的危险性增加。3偶有血氨基转移酶增高。【禁忌症】1对苯扎贝特过敏者禁用。2患胆囊疾病、胆石症者禁用，本品有可能使胆囊疾患症状加剧。3肝功能不全或原发性胆汁性肝硬化的患者禁用。4严重肾功能不全患者禁用，因为在肾功不全的患者服用本品有可能导致横纹肌溶解和严重高血钾；肾病综合征引起血白蛋白减少的患者禁用，因其发生肌病的危险性增加。【产品规格】200m