十四章胶囊剂.

中药药剂学普通高等教育“十一五”国家级规划教材本科教学课件第十四章胶囊剂1.掌握硬胶囊剂、软胶囊剂的含义、特点与制法。2.熟悉硬胶囊剂、软胶囊剂的质量评定；肠溶胶囊剂的特点与制法。学习要求：第一节概述胶囊剂（capsules）系指中药用适宜方法加工后，加入适宜辅料填充于空胶囊或密闭于软质胶囊中制成的固体制剂。根据囊材的性质，胶囊剂分硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）、肠溶胶囊剂等。1.硬胶囊剂（HardCapsules）：系指将中药提取物、中药提取物加中药细粉或中药细粉或与适宜辅料制成的均匀的粉末、细小的颗粒、小丸、半固体或液体，充填于空心胶囊中的胶囊剂。2.软胶囊剂（Softgelatincapsules）：系将中药提取物、液体药物或与适宜的辅料混合匀后用滴制法或压制法密封于软质囊材中的胶囊剂。3.肠溶胶囊剂（Entericcapsules）：系指不溶于胃液，但能在肠液中崩解、溶化、释放的胶囊剂。一、胶囊剂的含义与分类第一节概述1.掩盖药物的不良气味2.药物的生物利用度高3.提高药物的稳定性4.可定时定位释放药物5.可弥补其他剂型的不足6.可使胶囊剂着色，外壁印字，利于识别二、胶囊剂的特点第一节概述下列情况不宜制成胶囊剂：①药物的水溶液或乙醇溶液，因能使其胶囊壁溶解；②易溶性药物如氯化钠、溴化物和碘化物等，以及小剂量的刺激性药物，因在胃中溶解后局部浓度过高而刺激胃黏膜；③易风化药物，因可使胶囊壁变软；④吸湿性药物，因可使胶囊壁过分干燥而变脆。二、胶囊剂的特点三、胶囊剂的质量要求第二节胶囊剂的制备制备空胶囊的主要原料是明胶。以骨骼为原料制成的骨明胶质坚性脆，以猪皮为原料制成的猪皮明胶可塑性好，以骨、皮混合明胶较为理想。为增加其坚韧性与可塑性，可加入适量的甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小其流动性、增加胶冻力，可加增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮透剂二氧化钛（2%～3%）；为增加美观，便于鉴别，可加入柠檬黄、胭脂红等食用染料做着色剂；为防止胶囊霉变，可加入防腐剂尼泊金等。必要时亦可加入芳香性矫味剂。当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据目的要求选择。一、硬胶囊剂的制备（一）空胶囊的制备1.原材料的要求第二节胶囊剂的制备2.空胶囊的制备一、硬胶囊剂的制备（一）空胶囊的制备一般在空气洁净度10000级，温度10~25℃，相对湿度35%~45%的环境条件下，由自动化生产线完成。除可用各种颜色区别外，还可在每个空胶囊上印字，以便识别。溶胶→蘸胶制坯→干燥→拔壳→截割及整理第二节胶囊剂的制备空胶囊的规格由大到小分为8种，随着号数由小到大，其容积由大到小，一般常用0~3号。2.空胶囊的规格与质量一、硬胶囊剂的制备（一）空胶囊的制备第二节胶囊剂的制备1.空胶囊的选择药物的填充多用空胶囊容积控制，故应按药物规定剂量所占容积选择最小的空胶囊。由于药物的密度、晶态、颗粒大小不同，所占的容积亦不同，因此，一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料的容积，以决定选用胶囊的号数。（二）药物的填充第二节胶囊剂的制备2.药物的处理填充的药物是否要经加工处理，应依据药物性质和填充设备的性能而确定。大致有以下情况：①若药物剂量小，可直接粉碎成细粉，过五号筛。②药物剂量大，可将部分或全部中药提取制成稠膏或干浸膏，再将剩余的中药粉碎成细粉与之混合、干燥、研细、混匀。③挥发油应先用吸收剂或方中其他药物细粉吸收后再填充。④易引湿或发生共熔的药物可分别加入适量稀释剂稀释后再混合。⑤疏松性药物可加适量乙醇或液状石蜡混合均匀后填充。（二）药物的填充第二节胶囊剂的制备2.药物的处理⑥剂量小的处方，特别是麻醉药、毒药应加乳糖、淀粉等稀释剂稀释后填充。⑦中药浸膏粉应保持干燥，否则胶囊易软化。⑧除麻醉药、毒性药外，配料时应考虑到填充损耗，比实际需要量酌情多配。为了改善待填充药粉的流动性，并减少分层现象，可将药粉加入适量的辅料（如HEC、MC、淀粉、硬脂酸盐、滑石粉、乙二醇酯、聚硅酮、二氧化硅等）制粒，经干燥后再填充。也可将药粉与辅料混匀后直接填充，视药粉性质和填充设备性能而定。（二）药物的填充第二节胶囊剂的制备3.药物的填充方法胶囊剂的填充方法分手工填充法和机械填充法。手工填充法效率低，重量差异大。生产中一般用机械填充。胶囊剂填充机的型号颇多，可归纳为四种类型：a型由螺旋钻压进物料；b型用柱塞上下往复运动压进物料；c型自由流入物料；d型在填充管内，先将药物压成单剂量，再填充于胶囊中。应根据物料性质选用胶囊剂填充机，a、b型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可；c型填充机要求物料流动性好、不易分层，常需制粒才能达到；d型适用于流动性差，但混合均匀的物料，如针状结晶，吸湿性药物。（二）药物的填充第二节胶囊剂的制备空胶囊的体、帽两节的套合方式有平口与锁口两种。生产中一般使用平口套合，此种套合不如锁口套合密封性好，故须封口。封口材料常用与制备空胶囊相同浓度的明胶液，如明胶20%、水40%、乙醇40%的混合液；也可用平均分子量40000的PVP2.5%，聚乙烯聚丙二醇共聚物0.1%、乙醇97.4%的混合液；或苯乙烯马来酸共聚物2.5%、乙醇97.5%的混合液。还可用超声波使胶囊封口。（三）胶囊的封口第二节胶囊剂的制备软胶囊囊材的组成主要是胶料、增塑剂、附加剂和水。胶囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是该剂型能否成型的关键。其与明胶、增塑剂、水三者的比例有关。通常适宜重量比是，干明胶:增塑剂＝1.0:0.4~0.6，若增塑剂用量过高或过低，则囊壁会过软或过硬；水与干明胶比为1:1。由于软胶囊在放置过程中仅是水分损失，因此，明胶与增塑剂的比例十分重要。常用的增剂有甘油、山梨醇或二者的混合物，通常还加防腐剂（如尼泊金类）、色素、香料等附加剂。三、软胶囊剂的制备（一）软胶囊的囊材第二节胶囊剂的制备目前软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性（如PEG-400等）液体介质中包制而成。形状有球形（亦称胶丸）、椭圆形等多种。填充的药物一般为一个剂量，为便于成型，容积要求尽可能小。为求得适宜的软胶囊大小，可用混悬固体的“基质吸附率”（Baseadsorption）计算。基质吸附率是指：将固体药物1g制成可包制胶囊的混悬液时所需液体基质的克数。（二）软胶囊大小的选择三、软胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备基质吸附率可按下式计算基质吸附率＝基质重量/固体药物重量根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合均匀，测其堆密度，便可决定包制一定剂量的混悬液所需模具的大小。显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含湿量及亲油亲水性对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。（二）软胶囊大小的选择三、软胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备一般填充固体药物粉末至少应过四~五号筛。口服或局部应用的软胶囊剂中填充混悬液时，通常混悬液的分散介质用植物油或PEG-400；混悬液中还应含助悬剂。对于油状基质，一般使用的助悬剂是10%~30%油蜡混合物，其组成为：氢化大豆油1份，黄蜡1份，熔点为33~38℃的短链植物油4份；对于非油状基质，通常用1%~15%PEG-4000或6000。有时可加入抗氧剂、表面活性剂提高软胶囊剂的稳定性和生物利用度。（三）软胶囊内的填充要求第二节胶囊剂的制备液态药物以pH4.5~7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致囊壁泄漏或影响软胶囊的溶解，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。（三）软胶囊内的填充要求液体药物若含水超过50%，或含低分子量的水溶性和挥发性的有机化合物如乙醇、丙酮、酸、胺、酯等，均能使软胶囊囊材软化或溶解；O/W型乳剂填充于软胶囊中，可使乳剂失水破坏；醛类可使明胶变性，故均不宜制成软胶囊。第二节胶囊剂的制备该法是将明胶为主的软质囊材制成厚薄均匀的胶片，将药液置于两胶片间，用钢板模或旋转模压制而成，故又分为钢板模压法和旋转模压法两种。旋转模压法用自动旋转轧囊机。模的形状可为椭圆形、球形或其他形状（一）软胶囊的制法压制法第二节胶囊剂的制备自动旋轧囊机示意图第二节胶囊剂的制备该法由具双层喷头的滴丸机完成。以明胶为主的软质囊材（胶液）与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层按不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐凝固成软胶囊剂。（一）软胶囊的制法滴制法第二节胶囊剂的制备影响滴制法制软胶囊剂质量的因素：①明胶液的组成：以明胶:甘油:水=1.0:0.3~0.4:0.7~1.4为宜，否则胶丸壁过软或过硬。②明胶液的粘度：以3~5E为宜。③药液、胶液与冷却液密度，比例适宜，既保证胶囊剂在冷却液中有一定的沉降速度，又有足够时间使之逐渐冷却成球形。④温度：胶液与药液应保持60℃，喷头处应为75℃~80℃，冷却液应为13℃~17℃，胶囊剂干燥温度为20℃~30℃，且配合鼓风的条件。（一）软胶囊的制法滴制法第二节胶囊剂的制备软胶囊的制法——滴制法第二节胶囊剂的制备制备肠溶胶囊剂有两种方法，一种是根据明胶性质，与甲醛作用生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与胃酸结合的能力，故不溶于胃液，但因仍含有羧基，故能在碱性肠液中溶解并释放药物，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素影响，使其肠溶性极不稳定，故现已不用。另一类方法是在明胶囊壳表面包肠溶衣料，如用PVP作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣；也可用丙烯酸Ⅱ号树脂CAP溶液包衣，其肠溶性较稳定。四、肠溶胶囊的制备第三节胶囊剂的质量评定与包装一、胶囊剂的质量评定硬胶囊剂的内容物，除另有规定外，水分不得超过9.0%。二、胶囊剂的包装