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-1-******片生产过程风险评估报告起草人：起草日期：年月日审核人：审核日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日-2-1、概述*****片是我公司固体制剂车间新研发的品种，其生产工序主要包括原辅料预处理、称量配料、总混、压片、铝塑包装和外包装等。为确保本品在固体制剂车间能顺利地生产出符合标准和规范要求的药品，主动确定并控制潜在的质量风险，最大限度地降低患者用药风险，公司就*****片生产过程进行了质量风险评估——工艺关键性评估。2、基本定义与概念术语定义关键的用来描述为了确保产品符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其他有关参数或项目。参数/工艺参数在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有温度，时间，搅拌速度，压力等。质量属性一个的直接或间接的影响中间产品或成品质量的物理化学或微生物特性（比如混合粉、颗粒含量均匀度、片子的硬度、溶出度、鉴别、稳定性）。产品质量指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。可接受范围在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的中间产品和成品。关键质量属性药品的关键质量属性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。3、评估流程1）根据质量指标评估影响质量属性的工艺步骤2）筛选工艺步骤中影响质量的物料属性、工艺条件和设备条件3）对2）中筛选出的影响质量的物料属性、工艺条件和设备条件进行风险分析评估4）将评估的结果进行汇总4、风险类别与等级根据公司的《质量风险管理制度》（SMP－QA－1048-01）要求和规定的方法，对风险等级进行分类。4.1按严重程度分类，测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下：-3-严重程度（S）描述关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用直接影响GMP原则，危害生产厂区活动高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响4.2按风险发生的可能性程度划分：根据累积的经验、工艺/操作复杂性知识或其他目标数据，可获得可能性的数值。分为四个等级，如下：可能性程度（P）描述极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败4.3可检测性：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述极低（4）不存在能够检测到错误的机制低（3）通过周期性手动控制可检测到错误中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析检测到错误高（1）自动控制装置到位，监测错误或错误明显4.4风险等级确认：通过评价风险的严重性、可能性和可检测性，从而确认风险的等级。采用RPN（风险优先系数）进行计算，将严重程度、可能性及可检测性三种因素的分值相乘获得风险优先系数-4-(RPN=S×P×D)。风险等级描述RPN＞16或严重程度=4高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。对采用控制措施进行验证或确认，控制措施可靠性的证据，并监督执行。严重程度分值为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN≤816≥RPN≥8中等风险水平此风险要求采用控制措施。所采用的措施可以是规程或技术措施，但也应经过验证或确认。RPN≤7低风险水平此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。5、生产过程风险识别与分析5.1通过检索资料、同剂型产品质量回顾与总结历史经验等方法，对片剂生产过程各工序可能出现的质量风险进行了调查与分析。现将调查并确认可能存在的质量风险与可能形成的危害统计如下：生产工序可能形成的质量风险可能形成的危害原辅料前处理原料药粉碎细度或过筛不符合规程要求1.混合不均匀；2.药片溶出度不符合质量标准的规定；3.降低药品生物利用度；辅料粉碎细度或过筛不符合规程要求混合不均匀，影响制粒和压片成型的质量；称量与配料称量设备不准导致物料数量错误致配料错误，形成劣药称量操作失误导致物料数量错误致配料错误，形成劣药物料交叉污染致物料污染，形成劣药，或不合格品压片片硬度不符合要求致制粒失败；批间产品均一性差总混总混方式与总混时间不符合规程要求致颗粒混合不均匀和胶囊含量均匀度不合格等。-5-内包装包装数量不足危害企业形象包装密封性不符合要求致药品吸潮或污染，致药品内在质量不合格。外包装缺少说明书1.危害企业形象；2、影响患者安全用药。装箱数量错误危害企业形象批号、生产日期、有效期错误或不清晰危害企业形象，影响患者安全用药。5.2针对片剂生产过程可能出现的质量风险及其风险评估如下表：生产工序可能形成的质量风险严重程度(S)发生可能性(P)可检测性(D)风险等级(RPN)原药粉前处理原料药粉碎细度或过筛不符合规程要求4114辅料粉碎细度或过筛不符合规程要求2214称量与配料称量设备不准导致物料数量错误32318称量操作失误导致物料数量错误3126物料交叉污染3139压片片重差异不符合要求2228片硬度不符合要求41312总混总混方式与总混时间不符合规程要求4114内包装包装数量不足23318包装密封性不符合要求33327包装缺少说明书22312装箱数量错误2112批号、生产日期、有效期错误或不清晰32212这次评估共列举风险13项。其中高等级风险3项（3项属危害严重性S4），中等等级风险5项，低等级风险5项。6、制订风险控制措施通过对上述风险项的分析与评估，对于低等级风险暂时予以忽略，将存在高（含S4）、中等等级风险的工序，作为关键工序，通过验证评估其工序关键工艺参数的控制保证水平，根据验证结果修订相关工艺规程和标准操作规程，并针对这些关键工序，加强操作人员和-6-现场QA多次复核复检等控制手段，对于高等级风险应特别关注。必要时制定专门的管理制度。中等、高等等级风险计划控制措施如下：生产工序质量风险风险等级控制措施原药粉前处理原料药粉碎细度或过筛不符合规程要求低1.粉碎过程及时确认筛网是否破损；2.粉碎时选择适合的筛网规格；验证时确认适用筛网规格。称量与配料称量设备不准导致物料数量错误高1.在《计量设备仪器仪表管理标准》中明确了配料称量器具的校准、检定要求；验证时确认相关校准和检定证明文件和凭据2.明确了流转岗位的物料品名、数量复核制度。物料交叉污染中等1.制订了负压称量室管理标准；2.制订了称量配料岗位操作规程。压片片重差异不符合要求中等在《压片岗位操作规程》，明确规定每批检查片重并做记录；片硬度不符合要求中等在《压片岗位操作规程》，明确规定每批检查片硬度并做记录；内包装包装数量不足高1.在《铝塑泡罩包装岗位操作规程》中明确规定有专人负责检查空泡并补充药片/胶囊；2.在外包装过程中要求操作人员将发现的有空泡铝塑板剔除；包装密封性不符合要求；高1.在设备操作规程中明确规定工艺参数；2.在岗位操作规程中规定操作人员与QA定时检查；包装缺少说明书；中等1.对说明书进行物料平衡检查；2.现场QA复核检查；-7-批号、生产日期、有效期错误或不清晰中等1.在岗位操作规程中规定，操作人员在正式喷码、轧印、打印批号、生产日期与有效期前由车间技术员审核，现场QA定时检查；7、结论通过对生产过程各工序的调查、分析与评估，共查找列举了可能风险项目13项，分析评估判断中等级风险项目5项，高等级风险项目3项，其余5项低等级风险暂时予以忽略。针对各个关键工艺步骤，我公司逐一制订了相关验证、控制措施，配套文件与规程已经修订完成.。初步评估：在获得相应的验证数据与结果支持后调整相关规程与SOP，实施严格的控制措施后将能够有效降低或控制*****片生产过程中的质量风险。