国际生物技术研究进展与我国生物技术药物的现状与发展方向

QIWEI国际生物技术研究进展与我国生物技术药物的现状与发展方向袁勤生教授华东理工大学2003年6月QIWEI技术创新对生物医药产业可产生巨大的推动作用，目前国际上对生物医药产业的发展由重大影响的生物技术主要有以下几个方面：1、基因操作技术2、生物制药技术3、人类基因组工程4、基因治疗技术5、蛋白质工程技术6、生物信息技术7、胚胎干细胞工程8、反生物恐怖QIWEI1、基因操作技术克隆技术——整体动物克隆（多利羊克隆）载体技术基因测序技术基因合成技术多肽合成与测序技术基因扩增技术基因转移技术噬菌体展示技术生物纳米技术QIWEI2、生物制药技术生物制药技术包括重组技术制药、基因制药、动植物反应器制药技术、纳米药物等。基因制药包括基因诊断、基因治疗和基因疫苗等。纳米药物是一个全新的平台，美国Florida大学的科学家研究结合药物的纳米级细小分子，能够通过人体最小的毛细血管。QIWEI3、人类基因组工程2000年6月26日宣布人类基因组全部DNA序列的工作框架图已经完成。我国科学家承担1％的工作。功能基因组研究QIWEI4、基因治疗技术QIWEI5、蛋白质工程技术蛋白质工程技术是基因工程技术的发展，旨在改造天然蛋白质，创造出在功能上更优良的蛋白质。QIWEI6、生物信息技术计算机科学与生命科学相结合，形成了一门新的学科——生物信息学（Bioinformatics，BioIT）包括生物芯片技术和蛋白质芯片技术。生物芯片技术即是将成千上万个大量的与生命活动相关的大分子样品，包括DNA和蛋白质，借助于半导体技术，集成在一块数平方厘米的载体片上，进行化学反应，并将检测数据进行分析处理的一种崭新技术。目前的生物芯片技术主要是DNA和蛋白质微阵列芯片。在未来的20年内，基因芯片将为我们一生中的疾病预防提供向导。——克林顿，1998年国情咨询演讲Science杂质还把生物芯片评选为1998年的世界十大科技突破之一。QIWEI7、胚胎干细胞工程虽然胚胎干细胞技术的意义重大，但人们对此尚存争议。宗教界认为该技术有伤人伦道德，应禁止进行，也有人认为应有控制、有限度地进行。QIWEI8、反生物恐怖重点是对付病菌，如：炭疽、天花、鼠疫、土拉热、病毒性出血热和肉毒杆菌等。重点研究的领域为：微生物生物学、基因组学、功能基因组学、广谱新药等，用以对付抗药菌和毒素。QIWEI二、我国生物技术药物的现状版本品种数*主要品种货主要增加品种1953年14胰岛素注射液、脑垂体后叶注射液、胃蛋白酶、胰酶等1963年18催产素注射液等1977年31肝素注射液、细胞色素C、注射用玻璃酸酶、注射液绒促性素等1985年33胰蛋白酶等1990年41注射用糜蛋白酶、注射用抑肽酶1995年70尿激酶、凝血酶、数种氨基酸等2000年134门冬酰胺酶、尿促性素、重组人生长激素、重组人胰岛素等表1、不同时期中国药典收载的生化药物品种QIWEI1、我国生物技术药物品种的发展由于生物技术药物的特殊性，生化药物已成为我国医药研究最活跃，最受重视的领域。从表1可知，我国生化药物品种在1990年后较大发展。QIWEI中国药典2000年版所收载的生化药物氨基酸类药物多肽、蛋白质类药物酶类药物核苷酸类药物多糖类药物脂质类药物QIWEI氨基酸类药物乙酰半胱氨酸丝氨酸亮氨酸喷雾用乙酰半胱氨酸色氨酸盐酸半胱氨酸门冬氨酸苏氨酸盐酸赖氨酸牛磺酸谷氨酸盐酸精氨酸牛磺酸片谷氨酸片盐酸精氨酸注射液牛磺酸散谷氨酸钠胱氨酸牛磺酸颗粒谷氨酸钠注射液脯氨酸甘氨酸谷氨酸钾注射液酪氨酸丙氨酸苯丙氨酸醋酸赖氨酸甲硫氨酸组氨酸缬氨酸QIWEI多肽、蛋白质类药物五肽胃壁素注射用尿促性素绒促性素注射用五肽胃壁素明胶注射用绒促性素杆菌肽吸收性明胶海绵胰岛素杆菌肽软膏重组人生长激素中性胰岛素注射液杆菌肽眼膏重组人生长激素溶液精蛋白锌胰岛素注射液缩宫素注射液注射液重组人生长激素硫酸鱼精蛋白抑肽酶重组人胰岛素硫酸鱼精蛋白注射液抑肽酶注射液重组人胰岛素注射液锝[99mTC]聚合蛋白注射液尿促性素精蛋白重组人胰岛素QIWEI核苷酸类药物利巴韦林氟尿嘧啶硫鸟嘌呤利巴韦林片氟尿嘧啶软膏硫鸟嘌呤片利巴韦林注射液氟尿嘧啶注射液硫唑嘌呤利巴韦林滴眼液氟胞嘧啶硫唑嘌呤片利巴韦林滴鼻液氟胞嘧啶注射液巯嘌呤阿昔洛韦巯嘌呤片QIWEI多糖类药物右旋糖酐20右旋糖酐40氯化钠注射液右旋糖酐铁片右旋糖酐20葡萄糖注射液右旋糖酐70右旋糖酐铁注射液右旋糖酐20氯化钠注射液右旋糖酐70葡萄糖注射液肝素钠右旋糖酐40右旋糖酐70氯化钠注射液肝素钠注射液右旋糖酐40葡萄糖注射液右旋糖酐铁乙基纤维素QIWEI脂质类药物十一烯酸易维A酸熊去氧胆酸十一烯酸锌易维A酸胶丸熊去氧胆酸片大豆油复方十一烯酸锌软膏组织制剂大豆油（供注射用）辅酶Q10垂体后叶粉去氢胆酸辅酶Q10片垂体后叶注射液去氢胆酸片辅酶Q10注射液甲状腺粉卡前列甲酯辅酶Q10胶囊甲状腺片卡前列甲酯栓维A酸QIWEI酶类药物门冬酰胺酶玻璃酸酶胰酶注射用门冬酰胺酶注射用玻璃酸酶胰酶肠溶片胰蛋白酶胃蛋白酶胰酶肠溶胶囊尿激酶胃蛋白酶片凝血酶注射用尿激酶胃蛋白酶颗粒糜蛋白酶细胞色素C溶液含糖胃蛋白酶注射用糜蛋白酶细胞色素C注射液胰蛋白酶注射用细胞色素C注射用胰蛋白酶QIWEI除了中国药典2000年版收载锝生化药物外，1998年卫生部颁布的生化药品共106个品种外，还有66个未进入药典的品种；国家近年来批准锝新生化药物140种；原地方标准的生化药物约500种，其中已同意升为国家标准者300余种。综合起来，经批准的我国生化药物（包括原料与制剂）共计700多种。QIWEI2、我国生物技术药物的发展现代生物技术首先应用的领域是医药领域，在该领域中我国生物医药产业的总体技术水平与国外的差距相对较小。美国FDA批准的第一个基因重组药物——重组人胰岛素是在1982年，我国批准的第一个基因重组药物——重组人α-1b型干扰素是在1989年。到目前，我国已开发成功的生物技术药物和疫苗有21种。QIWEI我国已批准上市的生物技术药物和疫苗I产品名称适应症重组人α-1b型干扰素(rhIFNα-1b)(外用)泡疹性角膜炎、慢性宫颈炎重组人α-1b型干扰素(rhIFNα-1b)(注射用)慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎重组人α-2a型干扰素带状疱疹、性疣哺乳动物细胞重组乙型肝炎病毒预防乙型肝炎重组人白介素-2(rhIL-2)某些肿瘤重组酵母乙肝疫苗乙型肝炎重组人γ型干扰素(rhIFN-γ)类风湿性关节炎重组牛碱性成纤维细胞生长因子(rbFGF)外用烧伤重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞红细胞生成素(EPO)升红细胞重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)升白细胞QIWEI我国已批准上市的生物技术药物和疫苗II产品名称适应症重组链激酶(rSK)急性心肌梗死重组表皮生长因子(rEGF)烧伤重组EGF衍生物烧伤重组人α-2b型干扰素(rhIFNα-2b)肝炎重组福氏、宋内氏双价痢疾菌苗预防痢疾重组胰岛素糖尿病重组人生长激素(rhGH)侏儒重组霍乱菌苗预防霍乱IL-2-125Ser某些肿瘤重组鼠神经生长因子(rmNGF)神经修复痢疾疫苗预防痢疾QIWEI3、我国近两年来批准临床研究的生化新药品种2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种I药品名称剂型类别主要成分或适应症冻干重组人脑利钠肽注射剂一冻干重组高效复合IFN冻干粉针剂四+五治疗耐受的慢性乙型肝炎醋酸奥曲肽及注射液原料药、注射剂四苄达赖氨酸片片剂二外科用冻干人纤维蛋白胶外科用冻干剂四rbFGF(融合蛋白)外用凝胶凝胶剂四更昔洛韦眼用凝胶凝胶剂四QIWEI药品名称剂型类别主要成分或适应症鲑鱼降钙素喷鼻剂喷鼻剂四II型胶原蛋白冻干口服剂冻干口服剂三多糖铁及胶囊原料药及胶囊四复方米索前列醇片片剂四双氯芬酸钠、米索前列醇复方氨基酸注射液(17AA-H)注射液四L-Ile、L-Leu、L-Lys、L-Met、L-Phe、L-Trp、L-Thr、L-Val、L-Ala、L-Arg、L-Asp、L-Glu、L-His、LPro-、L-Ser、L-Tyr、Gly、L-Cys2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种IIQIWEI2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种III药品名称剂型类别主要成分或适应症冻干人抗凝血酶浓制剂冻干制剂四外用rhGM-CSF冻干制剂四+五用于放化疗引起的口腔粘膜炎(含漱)泛昔洛韦颗粒颗粒剂四玻璃酸钠滴眼液滴眼液四复方氨基酸脂质凝胶凝胶剂三L-Ile、L-Gly、L-Leu、L-Met、L-Val、L-Arg、L-Pro、L-Cys、L-Ser、L-Lys、L-Phe、L-Trp、L-Ala、L-His、L-Thr胸腺肽α1原料药四注射用重组人组织型纤维酶原激活剂（rhtPA）冻干制剂二QIWEI2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种Ⅳ药品名称剂型类别主要成分或适应症rhIFNα-1b阴道泡腾片泡腾片四+五适应症：慢性宫颈炎rhEGF喷雾剂喷雾剂四rbFGF(融合蛋白)眼膏眼膏剂四甲硝唑缓释片片剂四肠内营养混悬剂(整蛋白短肽氨基酸复合型)混悬剂四乙酰半胱氨酸注射液注射剂四注射用胸腺肽α1粉针剂四牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液(神经妥乐素)注射剂四QIWEI2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种Ⅴ药品名称剂型类别主要成分或适应症rhEGF衍生物滴眼液滴眼剂四+五适应症：角膜中轻度化学伤，角膜擦伤、角膜手术及术后愈合不良；角膜地图状(或营养性)单疱性角膜溃疡；角膜点状病变；其它角膜病变。rhIFNα-2a栓栓剂五适应症：阴道病毒感染rhIFNα-2a凝胶凝胶剂四奥硝唑葡萄糖注射液注射剂四奥硝唑氯化钠注射液注射剂四奥硝唑胶囊胶囊疾四QIWEI2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种ⅤI药品名称剂型类别阿昔洛韦缓释胶囊胶囊剂四L-Gln咀嚼片咀嚼片四复方谷氨酰胺颗粒剂颗粒剂四双半胱乙酯原料药四锝[99mTc]双半胱乙酯注射液注射剂四肠内营养混悬液(整蛋白纤维型)混悬剂四肠内营养混悬剂(短肽型)混悬剂四L-Gln颗粒剂颗粒剂四QIWEI2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）I药品名称剂型类别主要成分或适应症鼻用鲑鱼降钙素粉雾剂鼻用粉雾剂四胞磷胆碱钠片片剂四异维A酸凝胶凝胶剂四舍雷肽酶肠溶片肠溶片四多酶胶囊胶囊剂四胃蛋白酶、胰蛋白酶胰淀粉酶、胰脂肪酶丙硫氧嘧啶肠溶片及肠溶胶囊肠溶片及肠溶胶囊四替硝唑口腔贴片口腔贴片四胰岛素吸入粉雾剂(胶囊型)吸入粉四促肝细胞生长素胶囊胶囊剂四QIWEI2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）II药品名称剂型类别主要成分或适应症注射用rhGM-CSF(酵母分泌型)冻干粉针剂三复方氨基酸注射液(18AA-N)注射液四L-Ile、L-Leu、L-Lys、L-Met、L-Phe、L-Thr、L-Trp、L-Val、L-Ala、L-Arg、L-Asp、L-Glu、L-His、L-Pro、L-Ser、L-Tyr、Gly、L-Cys注射用瑞替普酶粉针剂二奥硝唑注射液注射剂四小容量注射剂QIWEI2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）III药品名称剂型类别主要成分或适应症注射用rhIFNα-2b粉针剂五小儿病毒性肺炎注射用喷昔洛韦粉针剂二注射用奥硝唑粉针剂四注射用rhIFNα-2b栓栓剂四+五暂定为治疗病毒感染引起的宫颈糜烂注射用rhIL-11(酵母菌表达)注射剂二从上表可以看出，我国生化药物的品种呈现较快的发展趋势，但仍以剂型改造和仿制为主。QIWEI三、国内外正在研究和开发的生物技术药物1、美国正在研制的生物技术新药在美国有369种生物技术药物正在临床研究除重点应用于肿瘤治疗外，39种应用于感染性疾病，28种应用于神经脊髓疾病，26种应用于心脏疾病，22种应用于呼吸道疾病，19种用于AIDs/HIV感染及相关疾病，19种应用于自身免疫性疾病，19种应用于皮肤病，13种用于移植术，11种用于消化性疾病，11种用于遗传病，9种用于血液病，7种用于糖尿病和相关疾病，5种用于不育症，3种用于眼病，3种用于生长障碍，2种用于骨质