利尿剂的临床合理应用

利尿剂的临床合理应用药学服务UC聊天室反冲力内容提要•一.各种利尿剂的特点•二.水肿的利尿疗法•三.利尿剂的正确应用•四.利尿失效的原因•五.利尿剂无效的原因及对策•六.利尿剂的ADR及处理•利尿剂降压始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。1957年氯塞嗪问世，30多年来以氢氯噻嗪（双氢克尿塞）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。•几十年来国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物，直到最近美国JNC-VI次报告（1997）仍主张无合并症的高血压病人，以利尿剂及β受体阻断剂为一线药物。•近年来，新型利尿剂吲达帕胺（寿比山）的上市，使利尿剂在高血压病的治疗地位又有新的提高，它的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用），降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。一.各种利尿剂的特点利尿剂作用部意图分类利尿效果主要作用部位代表药排钠力（滤过钠量的%）尿电解质排泄Na+CI-K+HCO3-碳酸酐酶抑制剂低效近曲小管乙酰唑胺4+0+++++噻嗪类中效远曲小管近端和髓襻升支皮质部氢氯噻嗪吲达帕胺8++++++襻利尿剂强效髓襻升支粗段速尿、布美他尼、托拉塞米23++++++++0保钾利尿剂低效远曲小管和集合管螺内酯、氨苯喋啶2++-01.碳酸酐酶抑制剂——乙酰唑胺•碳酸酐酶主要存在于肾皮质、红细胞、中枢神经系统、胃黏膜、眼睫状上皮细胞•利尿作用弱、易产生耐受性•长期应用可引起“代酸”,可治疗“代碱”•可减少房水形成降眼压，缓解青光眼症状•可抑制脑组织及脉络丛中的碳酸酐酶，减少脑脊液生成，治疗脑积水，并有一定抗癫痫作用2.噻嗪类利尿剂只影响肾脏稀释功能，不影响浓缩功能利尿强度中等、持久，适于轻、中度充血性心力衰竭、老年人高血压（主张小剂量应用）属“低限”利尿药，超过通常剂量范围，并不增加利尿效果。如氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，剂量-效应曲线已达平台期，再增量无效应增加•在肾功不全肌酐Scr180umol/l或肾小球滤过率Ccr(GFR)30ml/min时利尿效差。严重肾脏不全时禁用•对尿酸排泄具有双向性A.尿酸正常时，小剂量噻嗪类与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少其排泄，升高尿酸，引起痛风样症状B.当肾小管中存在大量尿酸时，尿酸也可从近曲小管主动再吸收，大剂量噻嗪类可竞争性抑制尿酸再吸收，促进尿酸排泄吲达帕胺•具有钙离子拮抗作用和类噻嗪利尿作用•降压作用缓和而持久，降压作用出现的剂量远小于利尿作用的剂量，小剂量降压，大剂量利尿•肾功能衰竭(RF)时几乎无利尿作用•可减轻左心室肥厚（LVH）和血管重构•不良反应少而轻，不影响糖脂代谢•长期用很少影响肾小球滤过率GFR或肾血流量3.襻利尿剂•降低肾浓缩、稀释功能•利尿作用强大、迅速、短暂，同等排钠量，其水分清除较大，适于中、重度心衰(HF)。可扩张静脉减轻心脏前后负荷。可减少慢性充血性心衰(CHF)病人肺充血和降低左室(LV)充盈压，这一作用常出现在利尿作用之前，速尿可促进血管扩张剂前列腺素E(PGE)释放•属“高限”利尿药，剂量与效应呈线性关系，利尿效果随剂量加大而增强肾功不全时首选。除非肾功严重受损(肾小球滤过率Ccr5ml/min),一般均能保持其利尿效果,在肾病综合征(NS)或肾功能衰竭时应适当加大剂量或增加给药次数•襻利尿剂所有快速血流动力学作用在慢性心衰(CHF)患者中减弱。襻利尿剂必须经近曲小管分泌到管腔内后才能在亨利氏环发挥利尿作用。几乎所有心衰患者都存在不同程度的肾功受损，肾血流减少，近曲小管离子转运功能下降，肾小管排泌利剂量的功能下降，在心衰患者中利尿剂峰浓度降低，到达峰浓度的时间延长，因此必须提高襻利尿剂的剂量布美他尼•具有高效、速效、短效和低毒的特点，利尿作用为呋塞米20～40倍•对水和电解质排泄的作用基本同呋塞米，排钾作用小于呋塞米•肾功能衰竭时，本品的利尿作用的减弱程度远低于呋塞米•能抑制前列腺素分解酶的活性，使PGE2含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左室收缩压峰值(LVPSP)降低，有助于急性左心衰竭的治疗•可降低肺毛细血管通透性，为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据托拉塞米•高效，利尿效果是呋塞米的2～4倍•长效，半衰期比呋塞米长，既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗•口服生物利用度(80～90%)高于呋塞米(40～50%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同•对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用，排出碱性尿。•极少出现“利尿抵抗”现象•具有抗醛固酮(ALD)作用，减少排钾、增加排钠，排钾作用仅是呋塞米的1/3，极少出现低钾血症，对Mg2+、尿酸、糖和脂质类物质也无明显影响。对钙的新陈代谢并无显著影响•托拉塞米不仅减轻机体内盐及水潴留，尚可抑制血栓素(TXA2)的收缩血管的作用•主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能衰竭时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。呋塞米与托拉塞米在肾功能衰竭病人中肾清除率均降低，但托拉塞米总清除率无变化，故肾功能衰竭患者无蓄积4.保钾利尿剂肾小球滤过率50ml/min长期应用ACEI者不单应用保钾利尿剂螺内酯低效利尿，起效慢、作用久•可拮抗醛固酮作用的1/10，利尿作用依赖于体内醛固酮水平。适合伴有醛固酮增多的顽固性水肿•与噻嗪类、襻利尿剂合用减少K+排泄，增强利尿效果。有抗心肌间质纤维化的作用、弱的抗心律失常作用，对H+分泌有抑制作用，大剂量久用可致酸血症二.水肿的利尿疗法1.肝硬化腹水常有继发性醛固酮升高，螺内酯首选，血浆醛固酮明显升高或尿钠/尿钾1者，螺内酯可300～800mg/d以上，可与速尿协同应用，螺内酯：速尿=100mg:40mg配合输注白蛋白，降体重0.4～0.8Kg/d开始治疗时不宜采用高效利尿剂以防严重电解质紊乱（尤其低钾）诱发肝性脑病脑水肿高渗脱水利尿脱水首选甘露醇首选速尿2.脑水肿首选襻利尿剂，有扩张静脉减轻心脏前负荷作用，在利尿作用出现前即可改善气促症状3.肺水肿4.肾性水肿(1).肾病综合征在严重的低蛋白血症,血浆胶体渗透压下降，循环血量下降，继发醛固酮升高，NaCl、水重吸收增加，加重水肿,导致有效血容量不足影响肾灌注时。扩容为利尿的前提，同时限盐、水，补白蛋白、输血浆提高胶渗压肾病综合征利尿效差的原因血浆蛋白浓度低，利尿药弥散细胞外液，肾小管作用部位药量减少尿蛋白多，小管液中白蛋白与利尿剂结合，游离药物减少,当尿中白蛋白4g/l时，到达小管液中的利尿药有一半与白蛋白结合，药物剂量需加大2~3倍。(2).慢性肾功能衰竭:轻度慢性肾功能衰竭可用噻嗪类，Ccr50ml/min时效差;中度慢性肾功能衰竭首选襻利尿剂(3).急性肾功能衰竭:首选大剂量襻利尿剂,扩血管以加肾血流，利尿冲洗肾小管(4).急性肾小球肾炎主张限盐、卧床休息、消肿，一般不用利尿剂附Ccr=(140-Y)*Kg*1.23(男)1.04（女）/Scr（umol/l）5.特发性周期性水肿多发生于中老年人，尤其肥胖妇女。多为衰老、身体生理机能减退、水盐代谢紊乱引起，以下肢踝关节附近较为显著，按之凹陷，每日下午较重，休息一夜起床后减轻或消失。患者一般仅有倦怠、乏力、不愿活动、下肢发胀等感觉，临床辅助检查多无异常发现，一般不需特殊治疗，利尿长期疗效不肯定，首选限盐6.心性水肿(1).与任何其它治疗心衰的药物相比，利尿剂能更快的缓解心衰症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或天内消退；而洋地黄、ACEI可能需数周方显效(2).利尿剂是唯一最充分控制心衰液体潴留的药物(3).合理使用利尿剂是其它药物治疗心衰的基础I、心衰利尿剂应用的适应症1.所有心衰患者有液体潴留证据或原有过液体潴留者，均应给予利尿剂。2.NYHA心功能I级患者即无症状性心力衰竭，一般无需用利尿剂。II、心衰利尿剂应用要点1.从小剂量开始，渐增量至体重减轻0.5-1.0Kg/d，病情控制后即以最小剂量长期维持；2.以维持干体重为目的；3.以每日体重变化监测利尿效果，调整利尿剂量。III、心衰患者对利尿剂的反应取决于药物浓度和药物进入尿液的时间过程。轻度心衰：肠道吸收快，即使小剂量，利尿反应也好重度心衰：肠管水肿淤血，小肠灌注及药物吸收延迟，肾血流减少，肾功能减退，利尿反应差。心衰程度利尿剂应用无症状性一般不需要轻度噻嗪/小剂量襻+ACE-I中度襻+保钾利尿剂/ACE-I重度大剂量襻+噻嗪+ACE-IIV、心衰患者利尿剂的选择V、慎重利尿的心衰1.舒张功能障碍的心衰2.肺心病心衰一般以缓慢、小剂量、联合、交替为应用原则，避免过度利尿而脱水,痰液不易排除。以抗感染、解痉平喘、氧疗为主，仅在严重全身水肿或并发急性肺水肿时短期静脉应用强效快速利尿剂，一旦症状改善即应停药。3.大量心包积液静脉压升高利于代偿性提高左室排血量,过度利尿降低静脉压,不利于左室排血4.RVI引起的右心衰单纯右心衰无肺淤血者不但不应利尿,反而输液提高静脉压以助于提高左室排血量5.前向性心衰以心排血量减低为主的急性左心衰,如轻度主动脉瓣狭窄\重度二尖瓣狭窄6.肥厚型心肌病小剂量慎重利尿可有助于减轻肺淤血，应避免过度利尿，恶化左室流出道压力阶差7.急性心肌梗塞泵衰竭BP正常时，宜依次应用扩血管（同时可改善心肌灌注）、利尿、强心治疗三.利尿剂的正确应用1.根据病情选用轻中度心衰高血压患者急性肺水肿急性重度心衰肾衰噻嗪类利尿剂襻利尿剂2.严密监测、随时调整利尿剂有效的指标呼吸困难减轻，水肿减轻，肺部罗音减少，肝脏回缩，体重下降，颈静脉怒张减轻，奔马律消失利尿过度的表现尿量明显增多，虚弱无力，血压降低，直立性头晕，脉压下降，静脉充盈不足，四肢末梢温度低3.间断用药，提高疗效，减轻副作用4.配合其他治疗限盐、休息,可增加肾血流心衰患者同时强心、扩血管肝硬化、低蛋白血症者输注白蛋白长期利尿继肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋者加ACEI/ARB四.利尿失效的原因1.休息不充分，摄（输）钠过多2.用药不当未能间断用药或剂量不足单用保钾利尿剂严重胃肠道淤血水肿或频繁呕吐者口服给药影响疗效3.同时应用降低利尿剂作用的药非类固醇类抗炎药：Aspirin拮抗螺内酯的作用苯妥英钠：降低速尿在肠道内的吸收镇静催眠药：刺激抗利尿激素释放4.严重电解质紊乱低K、Na、CL5.严重低氧血症及高CO2血症Pa0240mmHg、PaC0265mmHg时肾小球滤过率降低，Na、H20排泄减少6.有并发症存在VB1缺乏症、肝、肾功能不全、严重贫血及低蛋白血症7.肾小球滤过率下降附：肾小球滤过率=(145-Y)*Kg*1.26(男)1.07(女)/Scr-3肾小球滤过率降低肾功能衰竭肝硬化门脉高压50ml/min噻嗪类效果明显减退25ml/min噻嗪类无利尿效应,但速尿仍有利尿作用10ml/min速尿效果为原来的1/10,增量后利尿效果增加心衰五.利尿剂无效的原因及对策•利尿剂耐受•利尿剂耐受有两种形式：•1.短期耐受，即所谓“制动”，指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素Ⅱ的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和(或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生。•2.长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单