厄贝沙坦对慢性肾小球肾炎患者炎症因子浓度的作用

厄贝沙坦对慢性肾小球肾炎患者炎症因子浓度的作用研究背景•ARB类药物广泛应用于高血压的治疗，由于它的肾脏保护作用，尤其适用于蛋白尿患者。•根据日本高血压学会的高血压治疗指南，ARB药物为蛋白尿高血压患者的一线推荐用药。这些患者的目标血压为130/80mmHg，如果蛋白尿水平高于0.5g/d，血压标准降低到125/75mmHg。研究背景•厄贝沙坦，被认为有额外的肾脏保护作用。•有报道认为体外试验证明ARB参与了过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活作用，增加了炎症因子的表达。•这类药物的临床获益尚未清楚。研究背景•对于代谢综合征和糖尿病患者，激活PPARγ可以获益，而针对非糖尿病患者报道较少。•肥胖是蛋白尿的高危因素，类似疾病被称为肥胖相关的肾小球疾病。•ARB可通过发挥PPARγ激动作用使患者获益，尤其是在肥胖的蛋白尿患者中。•有报道指出脂联素参与了蛋白尿形成。研究目的•评估在慢性肾小球肾炎的高血压患者中肥胖和厄贝沙坦的抗炎效果的相互作用。•分析药物作用的不同是否依赖于BMI。•因为脂联素在足突状细胞的损伤中有重要作用，进一步评估脂联素和蛋白尿的关系。研究设计•单中心，前瞻性，单组研究•由4周药物导入期和22周药物治疗期组成•入选标准：轻中度的高血压伴有中度蛋白尿和诊断慢性肾小球肾炎患者研究设计•排除标准•血压高于180/100mmHg或低于130/80mmHg。•大量蛋白尿（尿蛋白/肌酐大于3.5g/g）或糖尿病（糖化血红蛋白大于5.8%或正服用降糖药）。•有临床活跃期的肿瘤或者明显的炎症（急性感染或慢性炎症性疾病）。•患者已服用的RAS抑制剂（例如，ARB类药物，ACE抑制剂，安体舒通和直接肾素抑制剂），糖皮质激素或免疫抑制剂（如环孢素皮质类固醇激素）的前两个月内。•其它抗高血压的药物（如氨氯地平作为钙通道阻断剂，利尿剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂）。研究过程中如需要继续服用可以影响代谢参数的药物，如抗高脂血症药物，则不能改变剂量。剂量时间表•起始量100mg，前4周增加至200mg。•尿蛋白/肌酐小于0.5，目标血压130/80mmHg。•尿蛋白/肌酐大于0.5g/g，目标血压125/75mmHg。•最大剂量持续到研究结束。•如果产生低血压或血压120/70mmHg，停止增加药量。•血压高于140/90mmHg，可加用钙离子通道阻滞剂。检测指标•0、4和26周测量血压和体重，同时收集血尿标本。•检测hs-CRP，TNF-α，脂联素，瘦素，IL-6和胰岛素，尿素氮，肌酸酐，血钾，LDL-c，HDL-c和空腹血糖。•尿肌酐，蛋白，计算尿蛋白/肌酐比值。终点主要终点评价用药后体格检查的变化和血尿参数变化次要终点评价BMI改变和上述参数改变的关系评估尿蛋白分泌和脂联素浓度的关系统计方法•数据使用mean±S.E表示。•使用Wilcoxonsigned-ranktest评价研究前后参数改变。•两种参数的关系采用回归分析。•相关性分析使用非参数的Theil和Sen’s回归分析。•采用ANOVA分析比较BMI25和BMI25两组代谢指数。•P0.05为显著差异。研究结果•39例患者入组，10例因故排除，最终入组29例。•无不良反应事件。•19例肾脏穿刺活检诊断肾小球肾炎，其余10例临床诊断。•基本指标检测结果见表3。研究结果研究结果研究结果•BMI和处方药使用的直方图见图1和表2。•24例患者厄贝沙坦增加至200mg。•滴定阶段后，4例开始服用钙拮抗剂，4例患者增加的钙拮抗剂的剂量，以维持目标血压水平。•8位患者使用他汀类药物，在整个研究期间没有改变剂量。研究结果研究结果研究结果和干预前相比--•血压和蛋白/肌酐显著下降，而BMI无显著改变。•血肌酐浓度增加，GFR有显著下降。•体重和血钾浓度未有显著改变。•脂联素浓度显著增加，而hs-CRP、LDL-c显著降低。•IL-6，TNF-α，胰岛素和瘦素减少，HDL-c浓度增加，但无统计学意义。•胰岛素浓度的增加和脂联素的改变显著相关。研究结果研究结果•BMI和代谢参数的改变的关系见图2•BMI和所有代谢参数呈中度相关。•如图3所示，尿蛋白/肌酐的升高和血浆脂联素浓度改变呈中度相关。•尿蛋白和BMI或GFR无显著相关性。•未有代谢参数指标显示和血压显著相关。研究结果研究结果研究结果•根据BMI=25分为两组，两组间年龄、性别、相关疾病无显著性差异。•如图4所示，脂联素和hsCRP浓度的改变在两组存在显著差异。•TNF-α，IL-6，瘦素，胰岛素也有类似的趋势。研究结果讨论•厄贝沙坦对糖尿病和非糖尿病患者的抗蛋白尿和肾脏保护作用均有报道。•同样也有报道IgA肾病患者给予100mg厄贝沙坦后降低了舒张压，减少了蛋白尿。•本研究发现厄贝沙坦治疗后炎症因子的改变和慢性肾小球肾炎患者的BMI相关。•只有脂联素和hs-CRP水平在治疗后在所有组患者中有显著改变，其余的代谢指标只在BMI25的患者中有改变。讨论•一些研究团队报道合并糖尿病或肥胖的高血压患者厄贝沙坦治疗可改善代谢或炎症指标。•在非糖尿病患者中，厄贝沙坦改善了胰岛素敏感性，但IL-6和TNF-α水平并未改变。•本研究证实在非糖尿病的慢性肾小球肾炎患者中，厄贝沙坦也改善了相关的代谢指标，并且和BMI相关。讨论•在非糖尿病的慢性肾小球肾炎患者中厄贝沙坦的抗代谢效应是本研究的重要发现。•在体研究显示，厄贝沙坦可能发挥促进PPAR-γ的激活作用。•本研究还发现厄贝沙坦改善了LDL-c水平，这在糖尿病患者中有类似报道。讨论•无任何代谢指标的改善和血压相关，因此认为厄贝沙坦的抗炎作用是独立作用于细胞因子水平的。讨论•脂联素的水平降低直接导致肾小球足细胞功能恶化，从而导致蛋白尿，这可能是肥胖相关的肾小球肾炎的机制。•本研究中脂联素水平在高BMI组有很大改变，验证了体外研究中ARB药物在PPAR-γ的激活作用导致了脂肪细胞因子的分泌。•脂联素和蛋白尿显著相关跟前期的动物实验结果一致讨论•尿蛋白的减少伴或不伴脂联素的升高，因此推断有两种机制：•脂联素-足细胞依赖和脂联素-非足细胞依赖的机制。•脂联素的独立作用机制认为跟药物减少了出球小动脉的阻力和其他细胞因子，如IL-13相关。讨论•未发现eGFR改变和蛋白尿的相关性，因此，药物导致的肾功能改变可能并不是蛋白尿增加的原因。局限性•入组患者人数的限制。•治疗后平均血压131/81mmHg，稍高于目标血压。•有报道认为PPAR的激活作用广泛存在于ARB类药物，而厄贝沙坦较弱于替米沙坦。但厄贝沙坦已被广泛应用，并具有较高的肾脏亲和力。结论•高血压慢性肾小球肾炎患者给予长期厄贝沙坦治疗后改变了hs-CRP和脂联素水平。•IL-6，TNF-α和瘦素在高BMI患者中升高，但两组无显著性差异。•厄贝沙坦的治疗在高BMI患者中是有益的。