原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗

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1原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗发表者:舒慧君原发性硬化性胆管炎(PrimarySclerosingCholangitis,PSC)是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病。其病因及发病机制尚未明确,可能与遗传及免疫机制有关。PSC的病变范围可累及肝内和肝外胆管,部分患者具备典型的胆汁淤积表现和PSC的组织学特征,但胆管造影正常,目前认为其为PSC的变异型,称为小胆管PSC。部分患者同时具备PSC和其他免疫介导的肝脏疾病的特征表现,如自身免疫性肝炎,称为重叠综合征。PSC的病程多呈慢性进行性,大部分患者逐渐出现胆汁淤积、胆管炎,并最终演变为终末期肝病。60%-80%的PSC患者可并发炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD),约20%的患者还可并发胆管癌。目前针对PSC的治疗,除肝移植外尚无确切有效的治疗方法。1PSC的流行病学特征由于PSC的临床表现变异性大,且无统一诊断标准,目前尚无确切的发病率和患病率统计。现有的资料主要来源于美国、挪威等西方国家,其研究显示PSC的发病率为0.9~1.3/10万,患病率为8.6~13.6/10万。约70%的PSC患者为男性,多于25~45岁发病,平均发病年龄约为39岁。我国尚缺乏PSC的流行病学资料。2PSC的诊断对于PSC的诊断尚缺乏统一的诊断标准。目前PSC的诊断主要包括三方面:1.典型胆汁淤积的生化表现;2.胆管影像学检查(包括核磁共振胆管成像、内镜下逆行性胆管造影或经皮经肝胆管造影)显示多灶性狭窄和节段性扩张等PSC特征性表现;3.除外可引起硬化性胆管炎的继发因素,包括长期胆管梗阻、感染、IgG4相关性硬化性胆管炎等。当患者临床表现、生化指标及组织病理学特点均符合PSC,但胆管造影正常时,可诊断为小胆管PSC。2.1临床表现PSC患者临床表现多样,常见症状包括:乏力、皮肤瘙痒、黄疸、腹部不适、消瘦等,其中间歇性皮肤瘙痒、黄疸伴右上腹痛及发热是最典型的表现,与微结石或胆泥排出过程引起的一过性胆管梗阻有关。15~55%的患者诊断时无症状,仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶(ALP)升高而诊断,或因IBD进行肝功能筛查时诊断。PSC患者无特异性体征,黄疸和肝脾肿大是最常见的体征。22.2实验室检查PSC患者最常见亦是最典型的生化异常是血清ALP升高,通常为正常水平的3~5倍,但仍有约6%的患者ALP正常,因此ALP正常并不能除外PSC。大部分患者可伴有血清转氨酶2~3倍升高。胆红素水平通常呈波动性,大部分患者诊断时胆红素正常。约60%的患者血清IgG水平呈中度升高。PSC患者血清中可检测出多种自身抗体,包括抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体等,但一般为低滴度阳性,对PSC均无诊断价值。2.3影像学检查传统认为,内镜下逆行性胆管造影术(ERC)是诊断PSC的金标准。但ERC为侵入性检查,有可能导致严重并发症的发生,如注射性胰腺炎、细菌性胆管炎等,反复多次操作还可能导致细菌在胆管系统内的定植,从而使疾病进行性恶化。文献报道接受ERC检查的PSC患者中约10%因操作相关并发症住院治疗。但ERC亦有其优势所在,其可同时做胆管癌筛查,如胆管细胞刷检或活检,还可同时进行胆管扩张或支架置入治疗。文献报道,PSC患者和其他原因引起的胆管狭窄患者在治疗性ERC术后并发症发生率相似。相比之下,核磁共振胆管造影术(MRC)因属于非侵入性检查,且诊断PSC的准确性与ERC相当,目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法,其对PSC的诊断敏感性≥80%,特异性≥87%。但仍有部分MRC无法诊断的早期PSC患者,需要ERC确诊。PSC典型的影像学表现为胆管“串珠样”改变,即胆管多发性、短节段性、环状狭窄伴其间胆管正常或轻度扩张表现。进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张。当肝内胆管广泛受累时可表现为“枯树枝样”改变,此时与任何原因肝硬化所导致的弥漫性肝内胆管减少不易鉴别。约75%的PSC患者同时有肝内和肝外胆管受累,15~20%患者仅有肝内胆管病变,只有极少数患者病变局限于肝外胆管。部分患者还可伴有胆囊、胆囊管和胰管病变。腹部CT对PSC的诊断缺乏特异性,但其可显示胆管壁增厚强化、肝内胆管囊性扩张、脾大、腹水、淋巴结肿大、静脉曲张、肝内及胆管占位性病变等表现,有助于疾病的分期和鉴别诊断。新近出现的CT胆管成像技术对PSC的诊断价值目前尚未见文献报道。2.4组织学检查PSC患者典型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维化,但经皮肝穿刺活检的获取率仅10%左右,且这些表现亦可见于继发性硬化性胆管炎。一项包括138例PSC患者的回顾性研究结果显示,当PSC患者经胆管造影检查确诊后,肝穿刺活检并不能提供更多的诊断信息。因此,对于胆管影像学检查有异常发现的患者,并不需要进一步行肝穿刺活3检。但当临床特点高度疑诊为小胆管PSC或重叠综合征时,肝活检有助于诊断和鉴别诊断。2.5PSC的重叠综合征涉及PSC的重叠综合征主要为AIH-PSC重叠。该病兼有AIH和PSC的临床表现、血清学和组织学特征。与单纯PSC相比,其ANA和/或SMA阳性率及ALT、AST和IgG水平相对较高。该病好发于儿童和青少年。Floreani等提出AIH-PSC的诊断标准为:在确诊PSC的基础上,符合以下条件:①国际AIH小组修订评分系统治疗前计分>15分;②ANA或SMA滴度≥1:40;③肝组织学表现为界面性肝炎、淋巴细胞浸润及中-重度汇管区周围或间隔周围炎症。据此评价PSC患者中AIH-PSC重叠的发生率为1.4~17%。此外,自身免疫性胰腺炎(AIP)常常合并肝内和肝外胆管狭窄,影像学表现酷似PSC。但目前多数学者认为此胆管病变并非AIP和PSC的重叠,而是一种独立的疾病,称之为IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-RelatedSclerosingCholangitis,IgG4-SC)。与PSC相比,IgG4-SC的特点为:①多见于65岁以上的老年男性;②很少伴发IBD或胆管癌;③血清IgG4水平明显升高;④胆管影像学表现为胆管节段性、长段狭窄伴狭窄近段扩张及低位胆总管狭窄;⑤病理特点为胆管透壁性纤维化和大量淋巴浆细胞浸润,并可见大量IgG4阳性浆细胞浸润胆管壁和门脉区;⑥激素治疗有效。鉴于二者治疗反应和预后的显著差别,建议对所有疑诊PSC的患者进行血清IgG4水平筛查,以除外IgG4-SC。2.6PSC与IBDPSC与IBD密切相关,约60~80%的PSC患者合并IBD,其中约48~86%为溃疡性结肠炎(UC),13%为克罗恩病(CD),且大部分为以结肠受累为主的CD,尚有部分患者为未定型结肠炎(IC)。相反,UC中合并PSC者占2.4~7.5%,而CD中合并PSC者占3.4%。PSC合并IBD时,IBD可在PSC病程中的任何阶段被诊断,甚至在因PSC行肝移植术后,因此建议对任何初次诊断PSC且既往无IBD病史的患者行全结肠镜检及活检进行全面评价;同样,PSC亦可在IBD病程中的任何阶段被诊断,甚至在因IBD行全结肠切除术后。PSC-IBD的特点为:①临床表现轻微;②全结肠广泛受累,但以右半结肠炎症活动更明显,多有直肠豁免和倒灌性回肠炎;③全结肠切除术后贮袋炎发生率升高;④全结肠切除、回肠造瘘术后瘘口静脉曲张发生率升高;⑤结直肠肿瘤发生率明显升高。国外综合11项研究的荟萃分析结果显示,PSC-UC患者结直肠癌和非典型增生的发生率较单纯UC患者明显升高(OR4.79)。因此,建议PSC-IBD患者每1~2年筛查一次结肠镜和活检以除外结直肠癌。43PSC的治疗除肝移植外,目前尚无针对PSC的特效治疗方法,现有的治疗主要针对PSC的并发症,如反复发作的细菌性胆管炎、黄疸、胆管癌、肝功能衰竭等,治疗方法包括药物治疗、内镜介入治疗、外科手术治疗和对症支持治疗等。目前最常用的药物是熊去氧胆酸(UDCA),但研究显示其虽然可以改善血清肝功能检测指标,但无法改善症状,更不能改善PSC的预后。大剂量应用时(28-30mg/kg/d)还可增加死亡和肝移植的风险。因此,在2010年美国肝病研究协会制定的PSC诊治指南中,不建议将UDCA应用于PSC的治疗中。至于糖皮质激素和免疫抑制剂,目前无任何证据显示其对PSC有明确的治疗作用。但当PSC-AIH重叠或PSC合并AIP时,可考虑使用。内镜介入治疗的主要目的是缓解PSC患者的胆管梗阻症状。常用方法包括Oddi氏括约肌切开、探条或球囊扩张、支架置入等。虽然目前仍缺乏临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性,但多项回顾性研究已表明内镜介入治疗可改善PSC患者的临床症状并延长生存期。因此,建议对位于胆总管或肝管的严重狭窄,首先考虑内镜介入治疗,同时建议在操作过程中行胆管细胞刷检或活检以除外胆管癌;但对位于肝内胆管的弥漫性狭窄性病变,内镜介入治疗不但无法获益,还可能导致ERCP相关性胆管炎等严重并发症。肝移植是目前治疗PSC最有效的方法,也是PSC终末阶段唯一可行的治疗方法。术后患者的临床症状如皮肤瘙痒等可迅速缓解。肝移植后PSC患者的5年生存率可达到83~88%,但仍有20~25%的患者术后5~10年内复发。已经明确的复发危险因素包括:男性、伴活动期IBD、移植前并发胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等。PSC患者肝移植的适应征,除慢性肝病终末期外,还包括顽固性皮肤瘙痒、复发性细菌性胆管炎和胆管癌。但由于移植肝源有限、费用昂贵,其在临床上的应用受到限制。4小结PSC患者的10年生存率仅为65%。由于其病因及发病机制不清,除肝移植外,尚无有效的针对病因和发病机制的特效治疗方法。目前的治疗目的以减轻症状、早期发现并发症及延长生存期为主。(作者:舒慧君朱峰,转载自2011年临床肝胆病杂志)

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