原发性肝癌诊疗规范

原发性肝癌诊疗规范(2011年版)一、概述原发性肝癌(Primarylivercancer，PLC,以下简称肝癌)是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。二、诊断技术和应用（一）高危人群的监测筛查。我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监2测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT)结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。（二）临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期（早期），瘤体约3－5cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素，发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌,此时，病3情发展迅速,共约3-6个月,其主要表现:（1）肝区疼痛。右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛,随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛，位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征,可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。（2）食欲减退。饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状,因缺乏特异性,容易被忽视。（3）消瘦，乏力。全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶液质状况。（4）发热。比较常见,多为持续性低热,37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热,表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其它感染而发热。（5）肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。4（6）晚期患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。（7）伴癌综合征(paraneoplasticsyndrome),即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症,红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等,但比较少见。2.体征。在肝癌早期,多数患者没有明显的相关阳性体征,仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大(质地硬，表面不平，伴有或不伴结节,血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。（1）肝脏肿大:往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起；如癌肿位于肝脏的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大；位于肝脏表面接近5下缘的癌结节最易触及。（2）血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但对早期诊断意义不大。（3）黄疸:皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致,亦可因为肝细胞损害而引起。（4）门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓，可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。（1）肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞，往往会引起或加重原有的门静脉高压。（2）肝外转移:①血行转移，以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移，以肝门淋巴结转移最常见，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。6③种植转移，比较少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。4.常见并发症。（1）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压，而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂，溃疡和凝血功能障碍而广泛出血，大出血可以导致休克和肝昏迷。（2）肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）:肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可以发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征(hepatorenalsyndrome，HRS)，即功能性急性肾功能衰竭(functionalacuterenalfailure，FARF)，主要表现为显著少尿，血压降低，伴有低钠血症、低血钾和氮质血症，往往呈进行性发展。肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)即肝昏迷，往往是肝癌终末期的表现，常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。（3）肝癌结节破裂出血:为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂，也可因外力而破裂，故临床体检触诊时宜手法轻柔，切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下，引起急骤疼痛，肝脏迅速增大，7局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。（4）继发感染:肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。（三）辅助检查。1.血液生化检查。肝癌可以出现门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶,AST或GOT）和谷氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT或GPT）、血清碱性磷酸酶(AKP)、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素的升高,而白蛋白降低等肝功能异常,以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半”五项定量检查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc)阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBVDNA和HCVmRNA可以反映肝炎病毒载量。2.肿瘤标志物检查。血清AFP及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，8应该高度怀疑肝癌；关键是同期进行影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%－70％，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。其他可用于HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）、高尔基体蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛缩酶同工酶A（ALD-A）和胎盘型谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，还有异常凝血酶原（DCP）、铁蛋白(FT)和酸性铁蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖类抗原CA19-9等异常增高。3.影像学检查。（1）腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以用于指导治疗方法的选择及手术的进行；有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官职的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价9值，但因仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制，使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影（超声造影CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但是对于ICC患者可呈假阳性，应该注意；而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。（2）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；能够进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化；可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶，有助于放疗的定位；增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据，且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续10消退，因此，具有高度特异性。（3）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；同时，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌MRI优于CT，目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析)以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。上述三种重要