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原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊断和治疗共识(2015)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会2015年10月目录一、概述二、流行病学三、自然病史四、临床表现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊断七、PBC的治疗八、特殊情况九、筛查及随访十、问题和展望十一、参考文献一、概述原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导致的异常自身免疫有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。而血清抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacids，UDCA)仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊治共识》。本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐意见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。表1GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度。中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真买值可能大不相同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量(D)对估计的效应值几乎没有信心：估计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定。表2GRADE系统推荐强度等级推荐强度具体描述强推荐（C1级)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐(2级)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过熊去氧胆酸的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名称中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”(primarybiliarycholangitis，PBC)[1]；由于目前原发性胆汁性胆管炎这一名称尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性胆汁性肝硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊断。二、流行病学PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道的本病的年发病率为(0.33-5.8/10万），患病率为(1.91-40.2/10万)，其中发病率最高的是北美和北欧国家[2]。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族、研究方法学、流调时间及医疗水平等多种因素有关。以住认为PBC在我国极为少见，然而随着对本病认识的逐渐加深以及抗线粒体抗体检测的普及，文献报道PBC病例数呈快速上升趋势。2003年上海学者报道[3]，在5011例体检人群中，8例AMA-M2阳性(0.16%)，最终3例患者确诊为PBC。2010年广州学者报道[4]，在健康体检人群中PBC的患病率为49.2/10万，其中40岁以上女性的患病率为155.8/10万，并不低于国外文报道；这些研究均提示，PBC在我国并不是少见疾病，需要引起广大临床医师的重视。三、自然病史PBC的自然史大致分为四个阶段[5]。第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生化指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现生化指标异常，但没有明显的临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症状出现起，平均生存时间为5-8年[6]。有症状患者的门脉高压相关并发症10年内发生率为10-20%，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张时，预后较差，3年的生存率仅为59%，第一次出血后3年生存率约46%[7]。第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。此阶段以胆红素进行性升高为特点，当胆红素达到2mg/dl时，平均生存时间为4年，达到6mg/dL，时，标志着患者进入终末阶段，平均生存时间为2年。UDCA的应用可显著改变PBC的自然病史，尤其是对UDCA生化应答较好的患者，与年龄、性别相匹配的健康人群的寿命相似。Pares等[8]对192例经UDCA治疗的患者随访1.5-14.3年(中位随访时间7.5年)，其中117例生化应答的患者生存率与健康对照人群的生存率无明显差异；而应答欠佳者的远期生存率则低于健康对照人群。随后法国Chopechot等[9]通过对292例PBC患者长期随访也发现，对UDCA有生化应答的患者生存率与健康对照人群无明显差异。此外，一项包含了7个随机临床研究1038例患者的荟萃分析也表明[10]，UDCA可降低死亡或肝移植的发生率。四.临床表现PBC早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约1/3的患者可长期无任何临床症状，但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状。此外，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。[11]4.1常见临床表现4.1.1乏力乏力是PBC最常见的症状，可见于40-80%的患者。乏力可发生在PBC的任何阶段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致了生活质量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的独立预测因素[12]。4.1.2瘙痒瘙痒可见于20-70%的PBC患者，约75%的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。4.1.3门脉高压疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高压也可见于疾病早期，即在肝硬化发生之前就出现门脉高压症。其发病机制可能与门脉末枝静脉闭塞消失，导致结节再生性增生有关[13]。4.2胆汁淤积症相关表现4.2.1骨病PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。文献报道PBC患者骨质疏松的发生率在14-52%，骨量减少发生率在30-50%[14]。绝经后老年女性、体重指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。4.2.2脂溶性维生素缺乏虽然PBC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上脂溶性维生素A，D，E和K的明显缺乏并不常见。维生素A、D、B和K水平的降低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。4.2.3高脂血症PBC患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三-酯均可升高，典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性[15,16]。通常并不需要降脂治疗，但当患者存在其他心血管危险因素时，在适当的监测下，应用他汀及贝特类药物也是安全的。4.3合并其他自身免疫性疾病的表现PBC可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合症最常见。此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出相关的症状。五、实验室、影像学及病理学检查5.1生化检查胆汁淤积为PBC典型的生化表现。ALP是本病最突出的生化异常，96%的患者可有ALP升高，通常较正常水平升高2-10倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清γ-谷氨酞转肽酶（γ-GT)亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素影响。ALT和AST通常为正常或轻至中度升高，一般不超过正常上限值的5倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。5.2自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90-95%。但AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者[17]或其他病因所致的急性肝功能衰竭(通常一过性阳性)[18]。此外，AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。除AMA外，有研究证实抗核抗体(antinuclearantzbodies,ANA)也是诊断PBC的重要标志。大约50%的PBC患者ANA阳性，尤其是在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受体；在ANA阴性的PBC患者中，约85%有一种或一种以上的抗体阳性[19]。此外，关于抗SOX13抗体、抗SUMO-1抗体、SUMO-2抗体等抗体在PBC诊断中的价值也有报道[20]，但诊断价值仍需进一步验证。ANA不仅在诊断中具有价值，对疾病进展的预测也有一定帮助。有研究表明抗GP210抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门脉高压的发生相关[21,22]。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的实验室特征之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可见于多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。5.4影像学检查有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确定，尤其是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估PBC肝纤化程度的无创性检查手段。5.5肝组织学AMA阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织活检对诊断并非必须。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活检病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。PBC的基本病理改变为肝内100μm的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。Ludwig[23]将PBC分为4期：Ⅰ期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋巴滤泡形成，导致直径100μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变(Floridductlesion)，是PBC的特征性病变。可见于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多见。Ⅱ期：汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少，汇管区周围带细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入临近肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些改变使汇管区不断扩大。Ⅲ期：进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间隔并不断增宽，此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。Ⅳ期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围带肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。[24]六、诊断诊断要点：(1)以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤疹痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者没有明显的临床症状。（2）生化检查：ALP，GGT升高最常见：ALT，AST可轻度上升，通常为正常值上限的2-4倍。（3）免疫学检查：免疫球蛋白的升高以IgM为主。AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查。AMA有九种类型，其中以第2型(M2)最具特异