药物毒理学复习题答案

药物毒理学复习题答案一、概念1.剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如g/kg体重，mg/kg体重。2.毒物：在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质都是毒物。3.首过代谢或首过效应：被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物由肝门静脉，进入体循环。药物吸收通过胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。4.基因突变：组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。该变化不能用光学显微镜直接观察到。基因突变可分为点突变和移码突变。点突变即碱基取代型突变，又可分为转换型和颠换型两种类型。5.染色体畸变：某一个或几个染色体结构或数目发生变化，用光学显微镜可以直接进行观察。6.致畸指数：为一种药物对母体的半数致死量与最小致畸量的比值，是表示一种化学物质的致畸强度指标。建议致畸指数在10以下定为不致畸，10~100为致畸，100以上为强致畸。7.非临床研究：指在实验条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全性的其他毒性试验。8.脂水分配系数或称油水分配系数：药物在脂油相和水相的溶解分配率，即药物的水溶性与脂(油)溶性间的平衡，也就是药物对水相与脂(油)相的亲和力的总和，其平衡常数称之为脂水分配系数或称油水分配系数。9.突变：生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异，其表型变异为不可逆的。可分为基因突变和染色体畸变。其结果可造成细胞/机体的死亡，或细胞/机体结构形态/功能的改变。10.非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。11.颠换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变。12.绝对致死量(LD100)或绝对致死浓度(LC100)：指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。13.体细胞突变学说：本学说认为，正常体细胞的基因在药物作用下发生突变而转化为肿瘤细胞，再进一步增殖而形成肿瘤。14.可逆反应：可逆反应是指当药物在体内消除后，反应也亦随之消失，不残留任何效应。15.致畸性：药物接触胚胎发生期后引起永久性结构或功能异常的性质。16.海因茨体：海因茨体是红细胞中一种含有变性Hb(可能是硫血红蛋白)的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键(可能是二硫化物共价键)与红细脑膜的内表面相连接。（结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。）()内部分可不答17.可靠安全系数：是指肯定无害量与肯定有效量之比值。18.GLP：即药品非临床研究质量管理规范，英文为GoodLaboratoryPractice，简称GLP。19.半数致死量(LD50)或半数致死浓度(LC50)：指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。20.秋水仙效应：在秋水仙碱、长春新碱等的作用后，微管蛋白的聚合受到抑制，细胞停止于中期细胞，此时珠染色体往往过度凝缩。由于细胞可不经过后期即进入分裂间期，于是可能出现多倍体。21.最小致死量(MLD)或最小致死浓度(MLC)：系指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。22.最小有作用剂量：是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。二、简答1.以巴比妥类药物（戊巴比妥和硫喷妥钠）为例，简述脂水分配系数与毒性的关系？答：药物的脂水分配系数与其毒性有密切关系，它涉及药物的吸收转运、排泄和代谢。例如，各类巴比妥药物代谢产物作用的快慢和维持时间的长短各不相同，脂溶性较小的戊巴比妥，进入脑内的速度慢，因此，产生作用也慢，由于原形药物可从肾小管重吸收，因此，它在体内消除慢，维持时间长；脂溶性很大的硫喷妥钠易进入脑组织，作用非常迅速，静脉注射后1min内即达最高浓度，随后药物又很快经血流转移并贮存在肌肉和脂肪组织中，这种药物的重新分布使得脑内药物浓度显著下降到有效浓度以下，故作用发生快，维持时间短。2.长期毒性试验的总原则？答：长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量（3分），即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂(或赋型剂)对照组或已知药物毒性对照组。实验动物（0.5分）应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。在数量（0.5分）上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。给药途径（0.5分）应与临床拟用途径相一致。观察指标（0.5分）应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致地进行观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。3.急性毒作用带及其意义答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。4.长期毒作用带及其意义答：长期毒性作用带（Zch）是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。这一比值愈大，表明引起长期毒性中毒的可能性愈大；反之，比值愈小，引起长期毒性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危险性则相对较大。此种表示方法亦可用于长期毒性作用。5.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？答：不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。6.毒物或药物引起腹泻的发病机理？答：毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。PGE激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑肌运动。PGE还能诱导粘液和电解质的分泌，电解质产生的渗透力使水进入肠腔，大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。7.雷公藤对免疫系统的毒性作用及其机理。答：雷公藤能作用于淋巴细胞而对免疫系统起抑制作用，其中以对体液的免疫抑制作用较为显著。雷公藤甲素在对单向混合淋巴细胞反应、迟发性超敏反应(DTH)、体外诱导的抑制性T细胞活性、T淋巴细胞亚群的研究中发现其对细胞免疫有抑制作用，对环磷酰胺所致的DTH反应增强模型也有很强抑制作用，并能抑制B淋巴细胞和单核细胞分泌促炎症性细胞因子白细胞介素6(1L一6)和肿瘤坏死因子而发挥抗炎免疫作用。作用机制：雷公藤的免疫抑制作用是通过激活抑制性T淋巴细胞(Ts)而实现的，而Ts具有抑制T淋巴细胞活性、抑制B细胞产生抗体的作用．因此，雷公藤引起的Ts增殖必然引起细胞和体液免疫的抑制。8.泼尼松刺激试验答：糖皮质激素(泼尼松)具有刺激骨髓中性粒细胞由储存池向外周血释放的功能．服用泼尼松后外周血中性粒细胞应有明显增高。中性粒细胞减少者．如服用泼尼松后外周血中性粒细胞最高绝对值大于20xl09／L，表明中性粒细胞的生成和储备正常，中性粒细胞的减少可能由于骨髓释放障碍或其它因素所致。9.肾上腺素刺激试验答：白细胞(主要是中性粒细胞)进入血流后，约半数粘附于血管壁，在外周白细胞计数中不能被反应出来。注射肾上腺素后，血管收缩，粘附于血管壁上的白细胞脱落重新进入血流，致外周血细胞数增高。白细胞减少者注射肾上腺素后，如外周血白细胞数能较注射前增加45％以上，则表示血管附壁白细胞粘附增多，称之为“假性”白细胞减少。10.人外周血淋巴细胞作染色体突变分析优点答：（1）易于得到大量的人体细胞：容易并可反复从人体采得数毫升外周血液用来培养，每毫升血液中含l一3x10‘个小淋巴细胞。（2）淋巴细胞分布于全身，在所有组织中循环，并有一部分具有较长的生命周期。（3）外周血淋巴纫胞都居于有丝分裂间期GD期或G1朗的同步细胞群，在健康的个体中，这类细胞仅有偶发的有丝分裂增殖。（4）淋巴细胞染色体畸变的自发频率较低。（5）部分淋巴细胞可在促细胞分裂剂的刺激下进行有丝分裂，并容易培养．因此，是观察染色体畸变用的分裂细胞的方便来源。11.简述非临床研究机构人员之间的关系答：机构负责人、QAU、专题负责人三者的关系是：机构负责人主管GLP的全面工作，专题负责人是负责本项课题的研究者，QAU为监督保证。互相之间既有联系，又互相制约，目的都是为了高质量完成药物安全评价工作。12.葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物,为什么?答：葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等氧化型药物的溶血作用特别敏感。正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用还原型谷胱甘肽(GSH)作为供氧体给予消除，GSH的生成需NADPH作为还原酶的底物。由G6PD催化形成是红细胞得到NADPH的惟—途径。在6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少，NADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海因茨体和血管内溶血。13.网织红细胞计数的意义答：一般在红细胞增高前，网织红细胞先增多，因此，其计数可反映红细胞的增生情况。比如溶血性贫血时网织红细胞常增加，而再生障碍性贫血时常减少。缺铁性贫血经铁剂治疗后，网织红细胞可增加至15％-20％。恶性贫血患者经叶酸、维生素B12等治疗后，在红细胞增加之前，网织红细胞已增高。因此，网织红细胞通常是骨髓造红细胞能力的指征、不仅有助于疾病的诊断，还能跟踪观察疗效，调节药物剂量。14.肠道细菌与药物代谢的关系答：：口服药物和参与肠肝循环的药物(包括静注、肌注或皮下注射的药物)，在体内不可避免的要与肠道细菌接触。肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。15.药物对内分泌系统的毒性作用特点答：内分泌腺之间的相互关系和影响复杂，且与神经系统紧密相连,共同维持正常生命活动。其毒性主要特点如下：某些内分泌器官对药物比较敏感而易受损；毒性作用多为可逆，停药后作用消退，但功能恢复需时较长；对生长期机体的内分泌作用可能导致不可逆性损伤，如垂体、甲状腺等。16.肺脏对药物毒性易感的原因答：（1）与外界相通，接触表面大（2）其他途径吸收的药物可通过血液到达肺脏（3）氧浓度高，有利于形成超氧化物,破坏肺脏的抗氧化防御机理还能使药物代谢转化成活性物质(包含肺毒物)17.简要介绍药物对肺脏的毒性作用的基本原理答：（1）微粒人沉积；（2）气道反应；（3）肺水肿；（4）呼吸道损伤；（5）肺毒性介质。18.呼吸药临床前期研究计划包含内容答：常规：给药时间、给药剂量特殊：免疫毒性、生殖毒性、给药器具及其特殊释放物质、赋形剂等19.临床前药物毒理学研究中，要回答的两个问题是什么?答：①药物的安全剂量范围；②毒性表现和毒性作用部位。20.新药毒性试验与受试药有关的因素有哪些??答：受试药本身的物理性状