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肺癌的术后辅助治疗适应人群•ⅠA期及非高危ⅠB期患者不适合辅助治疗。•高危ⅠB•肿瘤4cm•脏层胸膜受累•Nx（无法评价淋巴结形态）•II期以上患者非小细胞肺癌术后辅助治疗的依据•I、II期患者术后5年内将有1/3和1/2的患者出现复发和转移。•完整切除后的肿瘤负荷最小•微小转移病灶对放疗和化疗抗拒的克隆最小•当肿瘤检测不到时，其生长速度最快GiogioV,Seagliotti:ASCO2004围手术期治疗的策略：NSCLC术后辅助治疗依据•ASCO2009Abs7532：•DC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC患者生活质量的影响•Randomizedtrialofadjuvantchemotherapy(Cx)withcisplatin•plusgemcitabine(CG)versuscisplatinplusdocetaxel(CD)in•patients(pts)withcompletelyresectednon-smallcelllungcancer•(NSCLC)withqualityoflife(QoL)astheprimaryobjective•F.Barlesietal.研究设计F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532入组标准(N＝136)中位年龄：57岁男性占74%采用标准术式IB-III期手术完全切除术后无主要并发症pTNM：32%IB34%II34%III组织分型：55%ADA23%SCCRGC组（n=67）(吉西他滨1250mg/m2,d1,8；顺铂75mg/m2,d1)DC组（n=69）（多西他赛75mg/m2,d1；顺铂75mg/m2,d1）研究终点主要终点:QOL次要终点:PFSOS安全性治疗成本GC组生活质量评分值(分)DC组DC与GC辅助化疗对完全切除的NSCLC患者生活质量的影响相似64.565.405101520253035404550556065707580GCDCP=0.8F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究结果：生活质量评分患者生存率(%)DC与GC辅助化疗手术完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似10092.996.889.801020304050607080901001101-yrsurvival2-yrsurvivalGCF.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532P值均无统计学差异DCGC研究结果：1年和2年生存率研究结果—安全性不良反应发生率(%)不论血液学毒性还是非血液学毒性，DC辅助化疗的不良反应发生率均低于GC，但差异未达到统计学显著性33.833.821.726.10.05.010.015.020.025.030.035.040.03/4级血液学毒性3/4级非血液学毒性P=0.33P=0.11F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532DCGC结论•DC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC患者生活质量的影响相似•DC与GC辅助化疗的疗效、安全性和改善生活质量优于已报道的长春瑞滨+顺铂（VC）方案F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究分期治疗nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLCSG772完全切除II-III期CAP62237541-0.078BCG68166430-LCSG801完全切除T2N0,T1N1CAP1367389-54*0.92OBS1337688-50*Niiranen完全切除T1-3,N0CAP547+年--67*0.05OBS565+年--56*BoothandShepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:BacillusCalmetteetGuerin;RT:Radiotherapy;*UnpublishedLungCancerStudyGroupdata;OBS:Observation1990年前的辅助化疗研究阴性结果居多1990年前的辅化研究研究分期治疗nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhta完全切除III期Vdp9031--350.86OBS9137--41ALPI完全切除I-III期MVP60655--480.59OBS60348--42Park完全切除I期MVP5911.9Y--81.40.19OBS59未达--74.6Tada完全切除III期(N2)Vdp5936--280.89OBS6036--36BigLung完全或不完全切除I-III期含铂192----0.90OBS189----1990年代的辅助化疗研究仍显阴性结果BoothandShepherd,20061990年代的二代长春碱类等辅助化疗研究WCLC2009Abs.PD12.3.6IB-IIIA期NSCLC患者手术完全切除后用或不用多西他赛+卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会CSLC201/TAX210研究最终结果AdjuvantdocetaxelpluscarboplatincomparedwithsurgeryonlyinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancer:finalesultsofCSLC201/TAX210withChineseSocietyofLungCancerWuYilong,etalNSCLC术后辅助化疗研究设计入组标准(N＝82)•中位年龄：61岁•分期：54.9%IB期24.4%II期20.7%IIIA期•组织分型：62.2%ADA辅助化疗组（n=43）Taxotere(75mg/m2)Carboplatin(AUC=5)3周方案×3个周期仅手术组（N=39)研究终点主要终点：DFS次要终点：OSORR安全性R*ThistrialwasclosedearlybytheECasadjuvantchemotherapybecameastandardtherapyforresectedNSCLCin2005研究结果—DFS辅助化疗组仅手术组截尾数据截尾数据无病生存期（年）累计生存概率辅助化疗组仅手术组截尾数据截尾数据总生存期（年）累计生存概率中位化疗3周期；中位随访51.5个月（3~69.1）P=0.013P=0.1002000年后的几组辅助治疗研究IAILJRB10CALGB9633AXJITA入组数1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA联合化疗以顺铂为主顺铂+诺维本卡铂+泰素顺铂+诺维本5年无瘤生存率39.4%vs34.3%(5.1%)61%vs48%(13%)61%vs50%(11%)/5年生存率44.5%vs40%(4.5%)69%vs54%(15%)71%vs59%(12%)51.2%vs42.6%(8.6%)CALGB9633•IB期非小细胞肺癌手术切除后以泰素联合伯尔定辅助化疗的随机临床研究CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除术切除后4-8周内随机化观察联合化疗泰素：200mg/m2卡铂：AUC=6治疗4个周期，共12周CALGB9633入选标准•年龄18岁以上•组织学证实为NSCLC•T2原发病灶•纵隔镜和/或手术获得淋巴结标本•N和N2淋巴结标本阴性•肺叶切除术或全肺切除术CALGB9633•启动1996年9月5日•暂停2003年11月26日•2003年11月数据安全监测委员会•（DSMB）按计划进行中期分析•生存期对数秩检验p值小于预期的中止界限•DSMB推荐•研究可提前终止•无效假设不成立•入选目标384•暂停时入选344（90%）辅助化疗的实施•随机分至化疗组的173名患者中共收集到124名患者的数据•所有4个周期的实施•85%（105/124）完成4个周期的辅助化疗•55%（68/124）完成4个周期的全量化疗•剂量调整•完成4个周期的105名患者中•65%（68/105）完成全量化疗•35%（37/105）需要减少剂量CALGB9633总体生存率辅助化疗对照组P值人数1731710.028死亡数36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结•辅助化疗显著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡•所有原因死亡率降低38%•研究第4年生存率绝对值提高12%•肺癌死亡率降低49%•研究第4年肺癌死亡绝对值降低11%•化疗卓越的依从性•无毒性相关死亡CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结•北美首次证实辅助化疗对NSCLC人群有效性的随机临床试验•是首次正式以卡铂为基础的辅助化疗方案可以改善生存率的随机临床试验•治疗依从性高•安全可靠，适用于辅助治疗•唯一一个针对单一TNM分期内属于可手术的肺癌患者的随机临床试验Douillardetal,LancetOncol,2006,7(9):719-727IB(T2,N0)IIIIIA(n=840)观察顺铂＋长春瑞滨5年生存率中位生存期IBIIIIIA总体化疗组6252425165.7观察组6339264343.7随访中位随访时间：76个月非小细胞肺癌的术后辅助化疗:ANITA临床研究IB(T2,N0)II(T1,N1或T2,N1)根治术后ECOGPS0/1(n=482)观察(n=240)顺铂＋长春瑞滨(n=242)中位生存期(m)94730.045年生存率(%)69540.003WintonTetal,NEnglJMed,2005,352(25):2589中位随访期，5.1年中位随访期，5.3年化疗组观察组P值JBR.10*II-III期患者能得到确切的益处（hazardratio[HR],0.83;95%confidenceinterval[CI],0.73–0.95）IA期患者辅化可能具有潜在的危害（hazardratio[HR],1.41;95%confidenceinterval[CI],0.96–2.09）*JClinOncol2006(abstract7008);24:366s非小细胞肺癌术后辅助化疗•基于以上试验的研究结果：1、推荐II和III期的NSCLC患者术后接受含顺铂的化疗药物治疗2、高危Ib期进行术后化疗免疫组织化学染色ERCC1（切除修复交叉互补集团1）预后标志物、顺铂疗效预测RRM1（核糖核苷酸还原酶亚单位1）预后标志物、吉西他滨疗效预测1.LungCancer2004,44:3112.NEnglJMed2006,355:983ClinCanRes2004,10(4):1318TS（胸苷酸合酶）培美曲塞疗效相关1.JThoracOncol.2008,3(10):11122.JClinOncol2009,27(15S):Abstr80003.CancerSci.2009,Sep10β-Tubulin（β微管蛋白III）与蛋白微管类化疗药物（紫杉类/长春异花碱）疗效有关EGFRVEGFR、PDGFR?1.MolCancerTher2005,4(12):20012.ClinCancerRes2007,13(3):994分子标志物与疗效预测基因突变预测小分子酪氨酸酶抑制剂疗效NSCLC术后辅助治疗的优势:分子病理学的依据NER与顺铂耐药•核苷酸切除修复通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修复途径（DNArepairpathway）的一种。•NER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用。•人类遗传性着色性干皮病（XerodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。•NER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。ERCC1与顺铂耐药•DNA