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华法令在心房颤动中的作用原文翻译（NEJM1992;327:1406-12）摘要：背景。非风湿性心房颤动（NRAF或非风湿性心脏瓣膜病心房颤动，NVAF）在老年人群中很常见，并且使得中风的风险增加。我们研究了使用华法令抗凝是否能够降低中风的风险。方法。我们在571例男性NRAF患者上进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究以评价华法令低强度抗凝（凝血酶原时间比率在1.2-1.5之间）的效果；525例患者以前未曾患过脑梗死，而46例患者先前患过这种事件。一级终点是脑梗死；二级终点是脑出血和死亡。结果。在无中风史的患者中，安慰剂组265例患者平均随访1.7年过程中有19例发生脑梗死（年发生率4.3%），而华法令组260例患者平均随访1.8年过程中有4例发生脑梗死（年发生率0.9%）。华法令治疗的风险降低为0.79（95%CI，0.52-0.90；P=0.001）。年龄超过70岁的228例患者每年事件发生率，安慰剂组为4.8%而华法令组为0.9%（风险降低0.79，P=0.02）。唯一的脑出血发生在华法令组的一例73岁患者。其他的大出血（majorhemoarrhages）都是消化道出血，发生在10例病人身上：4例在安慰剂组（年发生率0.9%）；6例在安慰剂组（年发生率1.3%）。在脑梗死发生之前有37例死亡，其中安慰剂组22例，华法令组15例（风险降低0.31，P=0.19）。曾患脑梗死的患者比未曾患过脑梗死的患者更容易再次发生脑梗死，安慰剂组年发生率9.3%，华法令组6.1%。结论：使用华法令低强度抗凝预防NRAF患者的脑梗死发生，而不增加额外的大出血风险。这种获益已扩展到70岁以上的患者。心房颤动增加脑中风的发生风险。NRAF患者中风的风险估计是窦性心律的可比人群的5倍以上。NRAF的患病率随年龄增加而增加，男性患者的发生率从50岁以下的0.04%/年到50岁以上人群的9%/年。华法令低强度抗凝治疗最初应用在深静脉血栓形成，最近又用在其他临床状况，证明了预防血栓栓塞事件的效果上与更高抗凝强度的是相同的，但前者出血风险低。为了验证在NRAF患者低强度抗凝这一假说，我们设计了这一前瞻、随机、双盲的研究以比较低强度抗凝与安慰剂的效果。在这个多中心研究中，我们既入选在入组前未曾患脑梗死的患者，也入选在入组前患脑梗死的患者。按照研究方案的规定，数据监督委员会在1991年1月21日对无中风病史的患者的数据做了临时分析。(曾患中风的患者的数据未进行分析，因为在本研究中这种病人很少)。因为有类似目标的试验的提前结束及本试验华法令的有统计学意义的获益，故委员会推荐本研究提前结束，并于1991年3月1日结束。方法退伍事物协作研究在16个退伍事物医学中心进行。从1987年5月1日开始入选病人，预计1990年5月结束。计划每个病人随访3年，最后一个病人在1993年5月31日结束随访。数据收集和分析在加利福尼亚的PaloAlto的协作研究计划协调中心进行。所有的试验药物都由位于新墨西哥州的Albuquerque的协作研究计划研究药房提供。研究主席来自Connecticut州的WestHeaven，对整个试验过程负责。研究计划被每个参与的研究中心的伦理委员会（theinstitutionalreviewboard）批准。入选标准（Eligibility）任何年龄的男性退伍军人，只要无风湿性心脏瓣膜病的超声检查证据并且间隔至少4周2份心电图记录到心房颤动，被认为符合本研究的入选标准。他们的基线凝血酶原时间比率必须在正常范围之内。曾接受口服抗凝治疗超过1个月的病人，在随机入选前，被要求中止服用治疗至少6个月。如果患者和医生均同意，不再使用阿司匹林和其它非甾体类抗炎药物。其他排除标准在表1中列出。所有无临床证据的中风患者和有临床证据的脑梗死至少一个月（入选本试验前）的患者，如果符合其他标准均被入选本试验。这两组病人的数据分别收集和分析。盲法、随机和抗凝每个中心都有2个研究小组。盲组由1名心内科医生和1名神经内科医生（担任辅助研究人员）和1名护士组成。另外1名医生和研究文员组成非盲组，他们负责调整药物剂量。每个研究中心的的病人，根据协作中心指定的明细表，随机分配接受华法令或者安慰剂治疗。所有病人被告知他们都在服用华法令，并采取相应的措施及报告任何出血事件。本研究使用的药物是华法令钠，是由Dupont公司提供的无标记的刻痕片剂，安慰剂在味道和外形上与之匹配。治疗的目标是华法令组维持凝血酶原时间比率在1.2-1.5（对应于INR的1.4-2.8），因为在本研究刚开始时，INR在美国还没有广泛应用。另外，ISI（国际敏感指数）用于比较市场上出售的凝血活酶和国际参照凝血活酶的敏感度，在研究中心的医院，不是所有的凝血活酶治疗的ISI都能获得。本研究使用的ISI是1.5-2.6。为了维持盲法，依据随机分配和预先的计划，对安慰剂的剂量进行调整。这样，维持剂量是可变的。对于每一个病人来说，试验的最初12周是诱导期。病人开始每天服用4mg的华法令，每周测定凝血酶原时间比率1次。诱导期以后，每个月测定1次。华法令的剂量调整每次增加1mg，以维持病人的凝血酶原时间在预想的治疗范围，考虑到病人的依从性，需要监测华法令的数量。随访所有病人均随访三年或者直至研究结束为止。在以下情况出现时停止用药：（1）出现终点事件；（2）发生大出血；（3）出现了需要排除在外的永久性的临床状况（表1）。发生脑血管事件的病人进行生存随访。有可逆性原因（如需要外科手术）需要排除在外的病人，暂时不用研究药物，待禁忌症不复存在时，重新开始使用研究药物。如果病人持续超过1年丧失联系，被认为是失访；失访病人的数据在他们最后一次访视时进行删失处理（censored）。终点评估一级终点是临床上明确诊断的脑梗死。二级终点是脑出血和死亡。临床诊断明确的脑梗死的定义是新发生的神经功能缺失，其原因不是由于单个脑神经、脊髓或者周围神经系统的功能障碍，这种功能缺失或者部分的功能缺失持续时间超过12小时，并且在功能缺失发作之后的第一次CT扫描时无颅内出血或者肿瘤的证据。周围动脉栓塞不认为是一级或者二级终点。如果在功能缺失发作之后的第一次CT扫描时，发现局灶性神经功能缺失伴有实质出血的证据，就诊断脑出血。硬膜下血肿或蛛网膜下腔出血不包括在这个定义中。死亡被定义为一个终点，前提是它与脑出血或者脑梗死无关。死亡被进一步分为由于心源性因素、非心源性因素或者突然发生和意外发生的造成的死亡。外部终点委员会由2名心内科医生和3名神经内科医生组成，对所有终点事件进行盲法分类。有不同意见时通过达成共识来解决（Disagreementswereresolvedbyconsensus.）。大出血的定义是需要进行输血、急诊抢救或者二者皆用以终止出血或者去除血肿，或者需要住进ICU。其它所有出血均定义为小出血。统计学分析所有的统计分析都在意向治疗（intention-to-treat）的基础上进行。所有的比较都是双侧的。Kaplan-Meier方法用来估计到达脑梗死的时间长度曲线，log-rank检验用来比较治疗组到达事件需要的时间长度。对于脑梗死的分析，死亡被当做删失事件来处理（Deathsweretreatedascensoredeventsfortheanalysisofcerebralinfarction）。使用泰勒级数近似（Taylorseriesapproximation）的方法来比较风险比率的变异时，95%的可信区间用于计算风险的降低。计划进行2次临时分析，第一次在1991年2月，第二次在1992年3月。第一次临时分析的结果在1991年1月21日呈送给数据监督委员会，并且是以截止到1990年12月1日获得的数据为基础的。发表的研究结果也呈送给该委员会。以这些结果和我们临时分析发现的华法令组脑梗死发生率下降72%的结果为基础，委员会推荐终止该研究，时间是1991年3月1日。结果未曾患过脑梗死的病人本研究总共确认（筛选）了7982例无脑梗死病史的心房颤动病人，以研究方案（表1）规定的标准为基础排除7444例病人。剩下的538例（占筛选病人的7%）随机分配到治疗组。根据临床试验进行过程中的常规做法，13例病人（4人接受安慰剂，9人接受华法令治疗）因确定不再符合试验的入选标准，在随机化后被排除试验。因此，试验分析的数据来自525例病人，其中265例随机接受安慰剂、260例接受华法令治疗。2个治疗组的基线特征是类似的（表2）。随访被分配接受安慰剂和华法令治疗组的病人分别平均随访1.7年和1.8年。74例随访不完整（33例在安慰剂组，41例在华法令组）。其中，55例（29例在安慰剂组，26例在华法令组）按照自己的要求退出；这些病人的数据在他们最后一次访视时，进行删失处理（censored）。19例病人（12例在安慰剂组，7例在华法令组）失防或者在试验结束时不能联系上。这些病人通过DepartmentofVeteransAffairsBeneficiaryIdentificationandRecord-LocatingSubsystem（类似于国家死亡指数）进行跟踪，安慰剂组中的1例病人在试验结束时被确定死亡。总共有190人中断研究药物，并且至少重新开始1次；研究药物在137个病人上永久性中断（56例在安慰剂组，81例在华法令组）。最常见的终止药物治疗的原因是病人的个人决定（36例在安慰剂组，38例在华法令组）。对于大多数病人来说，他们的决定可能与在1990年6月提供给他们的关于类似研究的结果有关。另外一个主要的中断研究药物的原因是试验发展出一种永久性的排除原因（19例在安慰剂组，34例在华法令组）（表1）。试验在意向治疗（intention-to-treat）的基础上进行；中断药物治疗的病人继续按原计划进行以后的常规随访。试验药物编码在5个病人上正式开封，4人服用安慰剂，1人服用华法令。13例病人（占随机分配到治疗组的病人的2.5%）转复为窦性心律。这些病人继续服用研究药物。抗凝在维持治疗期间（对于每一个病人在研究第13周及以后的时间），包括病人中断药物治疗的时间内，分配到华法令组的病人在56%的时间内维持凝血酶原时间比率在目标范围内。29%的时间内凝血酶原时间比率小于1.2,15%的时间内小于1.5。一级终点23例人出现了脑梗死，19例服用安慰剂，4例服用华法令（风险降低0.79；95%CI0.52-0.90；P=0.001）（表1和图1）。脑梗死的年化发生率（theannualizedrate）在安慰剂组是4.3%（440病人年）、在华法令组是0.9%（456病人年）。在4例华法令治疗的发生脑梗死的病人凝血酶原时间比率在发生事件之前或者当时分别为1.24、1.27、1.35和1.51。所有人在事件发生时都服用试验药物。每组都有1例病人发生致命性的脑梗死（即在事件30天内死亡）。另外3例在事件发生30天后但在试验结束前死亡。通过后分层分析（post-stratificationanalysis），在70岁以上的病人观察到使用华法令的获益（年化事件发生率，安慰剂组为4.8%/年，华法令组每年为0.9%/年，风险降低0.79；95%CI为0.34-0.93；P=0.02）。有228例这种病人，其中88例大于75岁。这88例病人中，3人（均在安慰剂组）发生了脑梗死。二级终点仅有的1例非致死性脑出血发生在一个接受华法令治疗的73岁老人身上（表3）。他的凝血酶原时间比率在发生脑出血的当天是1.46。22例安慰剂组病人和15例华法令组病人在试验过程中尚未提前发生脑血管事件（风险降低0.31；95%CI-0.29[提示风险增加0.29]-0.63）（表3）。一级事件或死亡的风险华法令组比安慰剂组低53%（95%CI，0.24-0.71；P=0.003）。并发的事件大出血，都是胃肠道出血，发生在10个病人身上（4个在安慰剂组，6个在华法令组），年龄在52-95岁。华法令组出血的时间发生在随机化后2-24个月，这些病人的凝血酶原时间比率分别是1.17,1.29,