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单克隆抗体药物立项报告一、单克隆抗体药物现状抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。根据美国药物研究和生产者协会（PhRMA）的调查报告，目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1．器官移植排斥反应的逆转；2．肿瘤免疫诊断；3．肿瘤免疫显像；4．肿瘤导向治疗；5．哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；6．抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7．多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体——Rituxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。放射性同位素与抗体的偶联物在体内能将前者运至药靶部位，并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通过X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。抗体与化疗药物分子的偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤均有一定的抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免疫毒素基于抗体部分对相应抗原的特异识别作用及毒素部分具有的细胞毒作用，对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究最近也取得了很大的进展。在动物模型中用抗血管生成因子（FGF、VEGF）抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长的作用，此法仍有待于临床验证；而抗erbB-2癌基因产物抗体——Herceptin作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，获得较好疗效。治疗肿瘤的双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白的研制开发正在各国紧张进行，相信在不久的将来，第一个同类新药将会面市。在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反应。如最早批准（1986年）进入美国市场的治疗性抗体类药物——抗CD3单抗即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体酶是具有酶活性的抗体分子，具有酶的生物催化活性和抗体的高度特异性，是抗体工程技术与现代酶工程技术相结合的产物。由于酶的作用范围非常广泛，所以抗体酶药物具有非常好的发展前景。总之，随着抗体工程技术的不断进步，越来越多的新型抗体分子将被推出。二、单克隆抗体美罗华美罗华除活性成分外，尚含有以下非活性成分：枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。本药为无色澄清液体，贮存于无菌，无防腐剂，无致热原的单剂瓶中。药理作用：利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。利妥昔单抗是单抗市场上的最主要的品种，占市场份额的30%，是由罗氏公司和基因泰克联合开发，目前改药物也被批准应用于类风湿关节炎，该药物每年的增长率超过20%。利妥昔单抗的基本专利将在2014年到期。三、市场分析从1986年美国FDA批准的第一个单克隆抗体药物的上市，再到1998年的单克隆抗体药物的起飞，今天，已有28个治疗性抗体药品通过了美国FDA的批准进入市场，100多个单克隆抗体药品进入临床研究，500多个单克隆抗体药品进入临床前研究。据统计，在生物制药中，单克隆抗体药物占了35%。抗体药物凭借其独特的疗效在市场上广受欢迎。治疗乳腺癌的单克隆抗体药物赫赛汀Herceptin，250mg/支的价格为15000元左右；治疗淋巴瘤的单克隆抗体药物Rituxan，400mg/支的价格为21000元左右，尽管其价格可谓天价，但在市场上却供不应求。美国治疗淋巴癌的单克隆抗体药物中，每年单品的销售额就在10亿美元以上。2002年单克隆抗体药品的销售额已达40亿美元，美国的一家投资公司分析预测2010年其销售额可达300亿美元，这个数字意味着其市场空间将要扩大8倍。单克隆抗体药物所带来的巨大的经济效益，促使上百家生物技术公司全力投入单克隆抗体药品的研发。据统计，现在全世界所有的大型制药公司和100多个中小生物技术公司，无一不涉足单克隆抗体药物的研究与开发。医院终端的销售数据显示，中国正处于抗体药物快速发展的起步阶段。单克隆抗体药物从无到有，在国内医药市场发挥越来越重要的作用。目前我国单抗市场规模超过十亿元，并且每年以50%以上的速度递增。以上市时间较早的利妥昔和曲妥珠单抗为例，两者2003年在样本医院的销售额仅为0.177亿元和0.027亿元，而2008年销售额已上升至2.12亿和1.14亿元,2003~2008年复合增速高达64%和111%，远高于总药品18%的复合增速。目前国内具有单抗生产和研发实力的公司较少，研发基地主要集中在北京、上海以及西安三个基地。百泰生物药业成功开发了我国第一个人源化单抗药物泰欣生尼妥珠单抗，该药物于2005年4月获得国家食品药品监督管理局颁发的生物I类新药证书，填补了我国人源化单抗药物的空白。泰欣生用于治疗头颈癌、结直肠癌、神经胶质瘤、非小细胞癌等多种癌症，泰欣生2008年4月正式上市销售，第一年的销售收入超过一亿。中信国建的重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）自2006年上市以来，收入已经超过2.5亿元，年均收入复合增长率超过50％。此外，另一个上市的治疗肿瘤的药物欣美格收入也取得了骄人的业绩。中信国健自主研发人源化单克隆抗体健尼哌上市，用于肾移植诱导治疗，其可降低急性排斥发生率，将不良反应降到最小。四、开发难度虽然单克隆抗体药物在国外开展的如火如荼，但是对国内的企业来说依然有比较高的门槛，到目前为止抗体药物的研发和西方发达国家还是有比较大的差距。单克隆抗体药物是未来生物制药重要发展方向，如果能开发成功将极大的推动公司的发展。但是目前对于公司来说单克隆抗体的研发有以下几个方面的苦难.1、研发团队欠缺。单抗药物的研发包括基因工程、蛋白质工程、免疫工程以及细胞工程，这些技术基本囊括了现代生物技术所有最前沿的技术，因此需要增加相关研究人员。2、单抗药物的人源化。单克隆抗体一般都是都过小鼠制备产生，而小鼠的单抗注入人体后将产生免疫反应，因此现在销售的单抗药物多为人源单抗或是全人源单抗。但是单抗在人源化的过程中很容易失去药效，因此这也是单抗研发中最重要的一步。3、工程表达量低。治疗用抗体除个别抗体（如Fab）用大肠杆菌表达外，大部分（如全抗体或二价diabody或minibody）需要在CHO等哺乳动物细胞中表达。国内现在仅个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L，即使百泰生物的表达量也不高，一年生产能力仅为40公斤，导致市场经常缺货。五、立项的风险和收益1、市场巨大：国际上的单抗药物市场以及达到300亿美元的规模，国内市场刚刚起步，年销售已经超10亿元年增产超过50%,据预测单抗也将成为我国销售额最大的生物药物。2、目前的单抗药物上市的种类还不多主要集中在肿瘤、风湿、器官移植等领域，目前市场主要为欧美的公司所掌控，但是国产是未来的趋势。目前单抗药物还没出现同质化的药物，单抗药物之间的竞争很小。3、单抗药物是现在和将来都是最赚钱的生物药物，发展单抗药物符合公司大力发展生物药物的战略。但是开发单抗药物的风险较大，单克隆抗体开发周期比较长，制备出人源化的单抗药物至少需要5年时间，一个单抗的药物的研发经费可能要上千万。4、公司缺乏生产单抗药物的条件，单抗的固定资产投资需要比较大的资金（百泰生物投资为5000万元）。六、结论单抗药物以其独特的魅力成为现代生物医药的“吸金之王”，其蕴含的巨大商业价值让每一个投资者着迷。公司想大力发展生物制药，单抗药物是赚钱的首选，建议开发。单抗药物的研发可以考虑抗CD20的单抗药物（类似美罗华），或是直接仿制美罗华（美罗华的专利将在2014年到期）。（四）问：我是西北大学思想文化研究所的研究生，平时对佛教也感兴趣。佛教中讲二无我，没有人我，也没有法我，如果执著有“我”，就是痛苦的来源。但在轮回学说中，轮回有一个“我”的存在才能成立。前边这个“无我”和后边这个“有我”，这两者是不是矛盾？如果不矛盾，怎么协调？答：这一点都不矛盾。释迦牟尼佛在第二转法轮中，说“我”不存在，万法都是空性的；但在第一转法轮中，又说“我”要解脱，因为“我”是痛苦的，痛苦的根源是烦恼，烦恼通过智慧可以断除。这两者实际上并不相违，至于具体原因，大家要系统学习才能明白。不过，我在这里可以大概讲一下：万法的实相，是我和我所都不存在，这叫做胜义中不存在；但没有证达这样的境界之前，“我”是存在的，包括轮回痛苦、解脱、极乐世界，也全部是存在的。就像你正在做一场梦，梦没有醒时，梦中的一切都有，有快乐也有痛苦，为了获得梦中的快乐，需要断除梦中的痛苦；可是当梦醒了以后，一切就荡然无存了。所以，你梦中的“有”与梦醒后的“无”，这二者根本不矛盾。佛教中空性与显现的关系，大家要学习一段时间后，才会比较容易明白。而且这个道理特别重要。比如佛说眼耳鼻舌身没有，这些真正去观察，确实是找不到的。这种找不到，并不是它明明有却找不到，而是用月称论师、龙猛菩萨的中观正理去剖析，它的本体点滴不存。但在迷乱显现中，它又无欺存在。如果学了中观、《俱舍论》等论典，你们就会完全明白“有”和“无”一点都不矛盾，而且这样说非常合理。若不这样说的话，很多问题就说不清楚了。问：往前推几百年或几千年，地球上可能只有十亿人，但当今已经六七十亿了，如果轮回学说真的成立，为什么人会越来越多？多出来的灵魂是从哪儿来的？答：我们这个地球上的人类，最近刚公布达到了70亿。人类虽然有这么多，但在六道轮回中，并不仅仅只有人类，还有无量无边的其他众生。佛教的宇宙观，跟世间的宇宙观还是有一定差别。按照佛教的观点，世界有无数的世界，众生也有无量的众生。其他世界的有些众生，因为行持善业获得了人身，就会被业力所牵，转生到我们这个世界来。我们这个世界倘若有一天毁灭了，人类又会转生到其他世界去。如今人类最熟悉的，就只有地球和月球。但佛教中说，我们这个娑婆世界，包括了三千大千世界，这是非常庞大的数目，里面的生命也是不计其数的。（五）问：我有一个朋友，她去了拉萨，转经轮转反了，回来碰到很多违缘，然后她对佛法就很敬畏。请问，转经轮转反了该怎么办？答：转经轮一般都要顺时针转，逆时针的话，确实有很大过失。如果她想要弥补，逆转了多少遍，再顺转多少遍就可以了。问：现在泰国在发洪水，那是一个佛教盛传的大国，怎么还会感受这种痛苦？答：泰国虽说是佛教圣地，但是出现一些灾难，这也是正常现象。往昔释迦