利多卡因的合成

局部麻醉剂利多卡因的合成综合实验报告室温17°C利多卡因的合成一、实验目的1、通过利多卡因的制备实验了解胺的酰化、烷基化反应的原理及操2、学习萃取和薄层层析操作技术；熟悉显微熔点测定仪的使用；3、了解IR谱和NMR谱的测定和分析。二、实验原理结构药品名称：利多卡因化学名：N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺利多卡因是医用临床常用的局部麻药，是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物。本体是白色晶状结晶。熔点68-69°C；沸点180-182°C（0.53KPa），159-160°C（0.267KPa），溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿和油类，不溶于水。合成路线：三、实验仪器与试剂：球形冷凝管，两口烧瓶，电热套，长颈漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，蒸发仪，B型管，显微熔点测定仪等（常用仪器省略）2,6-二甲基苯胺（相对密度0.984，分子量121.18）；冰醋酸；氯乙酰氯（相对密度(水=1)1.50，分子量112.95）；5%乙酸钠；甲苯；二乙胺；盐酸（3mol/L）；氢氧化钠（6mol/L）；石油醚；无水碳酸钾四、实验步骤α－氯乙酰－2,6-二甲基苯胺的制备：在一个干燥锥形瓶中，将适量（5ml)的2，6-二甲基苯胺（d=0.984）溶于冰乙酸（20ml)，搅拌下缓慢加入相应量(3ml)氯乙酰氯。加热至45℃，加入5％乙酸钠溶液(100ml)。冰浴冷却到10℃以下，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。80—100℃干燥1小时，称重并计算产率，用B型管测定熔点。薄层层析法(TLC)是种用来分离混合物的技术。在覆有一层吸附剂薄片状的玻璃、塑胶或铝箔纸上进行的，材质通常为硅胶，三氧化二铝或纤维素。这层吸附剂被称为固定相。样本被点在薄片后，溶剂或溶剂混合物(称为流动相)会因为毛细现象而向上移动。由于不同的分析物会以不同的速度向TLC片上端爬升，因而达到分离。薄层层析法可以用来监测反应过程,分辨存在于混合物的化合物并测定其纯度。采用薄层色谱法监测利多卡因的合成过程。将50mgα－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺样品溶于1mL二氯甲烷中，使用3cm×8cm硅胶G薄层板，二氯甲烷作流动相，广口瓶作色谱缸，碘蒸气显色。确定α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的Rf值。利多卡因的合成：称取一定量上次制备的α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺（留0.5g做薄层色谱用）用甲苯溶解于干燥的圆底烧瓶中，加入相应量的二乙胺，回流1－2小时。反应进行20分钟后，做反应混合物和α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的薄层色谱，以监控反应进行的程度。每间隔一定时间重复上述薄层色谱实验，直到α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺在反应混合物中消失。停止回流，冰浴冷却至5℃，抽滤，滤液用3mol•L-1盐酸萃取(三次，每次10ml)（现象：第一次萃取时是澄清混合液，第二三次萃取时是浅绿色混合液）。将酸液冷却至10℃，搅拌下缓慢加入6mol•L-1KOH溶液，有沉淀析出，加至溶液呈碱性。冰浴冷却至20℃，然后用乙醚萃取碱液(三次，每次10ml)。水洗涤有机层。无水K2CO3干燥溶液。旋转蒸发仪蒸发乙醚得到固体产物，称重。计算产率。五、数据处理α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的实际产量：m(培养皿+样品)—m（培养皿）=26.88-21.52=5.36gn(2，6-二甲基苯胺)=0.984g/mL×5mL÷121.18g/mol=0.04060moln(氯乙酰氯)=1.50g/mL×3mL÷112.95g/mol=0.03984mol经比较2，6-二甲基苯胺过量，按氯乙酰氯的量来计算理论值。理论产量：m=0.03984mol×197.63g/mol=7.87g产率=5.367.87×100%=68.1%熔程：1、140-147°C；2、142-148°C；3、140-144°C薄层色谱确定Rf值：如上图R1（2，6-二甲基苯胺）=1.154.95=0.23R1（α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺）=2.354.95=0.47R2（2，6-二甲基苯胺）=1.25.4=0.22R2（α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺）=2.45.4=0.4反应中用薄层色谱分离技术监控利多卡因的合成反应进度实验现象如下说明α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺（最左边）正在逐渐消失，中间是混合液，右边是反应体系。利多卡因的理论产量=4.86g÷197.63g/mol×234.34g/mol=5.76g实际产量=m(瓶+样品)-m(瓶)=88,85-85.12=3.73g产率=3.735.76×100%=64.8%熔程：66.5-67.5°C六、注意事项1、酰化反应中所用的仪器要干燥。2、每块玻板上硅胶用量要适量，一定要铺均匀。3、活化好的薄层板上点样时点样量要快、细、稳，最多可点两次。4、用KOH中和时应控制pH值8.0－8.5为宜。七、思考题1、写出合成利多卡因的反应机理。MeMeNH2ClClOHNHHOHClClNHHClOH-HNHHClOHHNNHNHHClONHNO2比较利多卡因分子中两个氮原子的碱性强弱，为什么用KOH中和时pH值在11以上，白色结晶会减少甚至消失？答：前一个氮原子的碱性比后一个氮原子碱性小(即距离羰基碳较远的氮原子碱性大)，在强碱性条件下利多卡因水解生成2,6-二甲基苯胺和另一个羧酸盐，所以白色结晶减少甚至消失。八、实验反思通过本次实验重温胺的酰化、烷基化反应机理的知识，练习萃取和掌握了薄层层析操作技术，实验操作比较繁杂，但是总体做下来还算比较顺利，再次熟悉了显微熔点测定仪、旋转蒸发仪的操作，更加深刻认识到和搭档合作的重要性。