制剂处方工艺资料要求解读.

制剂处方工艺资料要求解读•前言•制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求组成及分析撰写要求解读•总结前言•CDT的推出是评审理念转变的必然结果•药品质量控制理念的变化是由最初的检验控制质量到生产控制质量，到现行的质量源于设计（Qualitybydesign)•采用质量源于设计对产品和生产工艺有更全面的了解，提高研发与申报质量。同时拓展了监管的灵活程度。模块1地方管理信息1.1CTD目录2.1CTD序论2.2质量的总体概述2.3模块3质量3.1目录非临床研究回顾2.4非临床研究书面和列表概述2.6临床研究回顾2.5临床研究概述2.7模块4非临床研究报告4.1目录模块5临床研究报告5.1目录CTD格式申报资料（制剂组成与分析）•ICH通用技术文件CTD格式•模块1：地方行政管理信息•模块2：通用技术文件概述2.3•模块3：质量研究报告•模块4：非临床研究报告•模块5：临床研究报告•《药品注册管理办法》附件二申报资料项目•综述资料•药学研究资料8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料13.原料药，辅料的来源及质量标准，检验报告书。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准•药理毒理研究资料•临床实验资料CTD格式申报资料（制剂组成与分析）3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料、容器3.2.P.2.5相容性CTD格式申报资料（制剂组成与分析）3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述（3）主要的生产设备（4）拟定的大生产规模3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证3.2.P.4原辅料的控制CTD格式申报资料（制剂组成与分析）•CDT格式的申报资料与按附件二整理的申报资料相比：格式不同，技术要求一致申报资料更体现研究逻辑性研究过程研究结果CTD体现研究过程不同研究阶段批次样品的质量对比附件二研究信息罗列容易忽视不同研究阶段样品的比较CTD格式申报资料（制剂组成与分析）更加强调质量控制体系通过处方和生产工艺开发，对药品关键质量特性进行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制。大生产条件下，工艺是否能够稳定，持续生产出符合质量要求的产品通过药品质量研究建立质量控制体系证明所建立的系统3.2.P.3生产3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.2产品开发CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料、容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.1剂型及产品组成•说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂）如有过量加入的情况需给予合理说明。•附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。•说明产品所使用的包转材料及容器。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.1剂型及产品组成成分1mg2mg作用执行标准片芯用量（mg）%用量（mg）%药物A1.320.732.641.32活性成分企标（1）******************CP微晶纤维素27.0015.0030.0015.00填充剂CP硬脂酸镁1.351.501.500.75润滑剂片芯重量180.00100.00200.00100.00包衣片蓝色包衣粉5.00∕包衣材料企标红色包衣粉∕6.00包衣材料企标纯水（2）31.0035.00溶剂CP包衣片重185.00206.00【注1】原料药同时申报，为申报企业标准【注2】制剂终产品没有出现，干燥期间除去【注3】无过量投量3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料∕容器3.2.P.2.5相容性•应包含为了确定剂型，处方，生产工艺，直接接触药品的包装容器而开展的研究工作•应确定并描述受影响批次的可重复性，产品性能和药品质量的处方和工艺特性（关键工艺，关键参数）。•特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节或附于此章节。•其它支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。3.2.P.2.1处方组成•说明原料药和辅料的相容性根据药物性质，拟考察的处方和工艺，选择可靠的分析方法，有针对性的进行研究。•相容性原料药分别与每种辅料混合物理不相容性：显微镜，热分析，光谱法化学不相容性：pH值，HPLC，GC•制剂性能相关性剂型，处方工艺可行性：对湿不稳定，可用干法制粒分析方法3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1处方组成•分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性：晶型溶解性：包括在不同溶剂或不同pH条件下的溶解度生物药剂学分类（BCS）粒度分布粒度与制剂工艺／溶出或释放行为／生物利用度，进行汇总分析吸湿性3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1处方组成说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径•辅料选择：符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求。主药与辅料，辅料间不发生不良相互作用。根据制剂需要选择必要的辅料结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂研究参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依据：•文献信息（如对照药品的处方信息）•研究信息（包括处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研究内容）•与对照品的质量特性对比研究结果•重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。3.2.P.2.2.1处方开发过程ICHQ83.2.P.2.2制剂研究•如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性原料和辅料原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证提供信息：超过的量；过量的理由（补偿生产的损失）对超过量的合理解释3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2制剂研究•关注：—处方设计思路及预期达到目标—处方筛选、优化及处方确定，与对照品进行质量对比研究基于前期对药物／辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究制剂基本性能评价、稳定性评价—考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性化指标确定影响制剂质量的关键因素3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2制剂研究•关注：说明小试、中试放大／处方转移等研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试验用处方和3.2.P.1中处方之间的差异，进行支持变化的验证研究•关注：对于生产中存在过量投料的，需说明其合理性和必要性，并提供支持性资料，一般需经过重复批次验证3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2制剂研究•与制剂性能相关的理化性质，如溶出度／释放度，有关物质，粒径分布，晶型等•提供与对照品质量对比研究结果•有关物质•溶出行为不同溶出条件下比较：f2相似因子f2=50*log{[1+(1/n)*∑t=1n(Rt-Tt)2]-0.5*100}n:取样时间Rt：对照品药物溶出／释放平均百分比Tt：实验药品药物溶出／释放平均百分比3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发•简述生产工艺的选择和优化过程•工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的验证性研究•汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、分析结果•该部分研究工作应支持3.2.P.3生产3.2.P.2.3生产工艺的开发研发不同阶段批次的称呼•中试放大批：中试车间模拟工业化生产批量至少为工业生产规模的十分之一，可用于稳定性和临床研究•临床研究批•工艺验证批：考察工艺的生产重现性与可行性，在生产线上进行的工艺研究批次，可用于稳定性研究•生产现场检查批3.2.P.2.3生产工艺的开发•生产工艺的选择和优化说明3.2.P.3.3中描述的生产过程的选择和优化，特别是生产过程的选择和优化，特别是生产过程的关键方面结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和选择工艺遇湿、热不稳定时，工艺应避免水分、热的影响制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节，建立相应质控参数3.2.P.2.3生产工艺的开发工艺参数参数范围批号A1批号A2批号A3批号B1批号B21mg1mg1mg5mg5mg混合速度6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm混合时间20min10min15min20min25min同左同左同左同左混合均匀度含量±5%（RSD≦10%）特性粒度顶/中/底部规定范围堆密度顶/中/底部0.60-0.70g/ml敲实密度顶/中/底部0.70-0.85g/ml3.2.P.2.3生产工艺的开发•生产工艺的选择和优化•混合时间10、15、20、25min混合混匀度符合验证标准•确定混合工艺的目标值及范围•工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）以及相关的支持性验证研究•技术转移/产地转移•设备变更/参数变化混合工艺参数目标值范围混合速度6rpm6rpm（固定）混合时间20min15-25min3.2.P.2.3生产工艺的开发•汇总研发过程中代表性批次批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标临床研究批3.2.P.2.4包装材料/容器•包装材料类型、来源及相关证明文件、提供包材的检验报告（包材生产商和供应商）•包装材料类型：复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋•【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件，如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液用容器接口等项目包装容器配件包材类型写明结构材料/规格包材生产商包材注册证号包材注册证号有效期包材质量标准编号3.2.P.2.4包装材料/容器•阐述包材的选择依据•所选用包材进行的支持性研究美国：联邦食品药品和化妆品法(FederalFoodDrugandCosmeticAct)第501（a）（3）节的内容对药包材的质量进行了严格的规定行业指南：人用药物和生物制剂的包装容器系统FDA（1999）欧盟：直接接触塑料包装材料的指导原则如果药品的包装容器全部或部分有可能导致内容物危害健康的有毒或有害物质构成，该产品将被视为掺假3.2.P.2.4包装材料/容器对给药途径的关注包材系统与制剂发生相互作用的可能性高中低最高吸入雾化剂及液体制剂；注射剂及注射用混悬剂灭菌粉针剂及注射用粉针剂；吸入粉剂高眼用溶液及混悬液；透皮膏剂及贴剂；鼻吸入气雾剂及喷剂低局部用溶液及混悬剂；局部及舌下用气雾剂；口服溶液剂及混悬剂局部用粉针剂；口服粉剂口服片剂及口服胶囊人用药物和生物制剂的包装容器系统FDA（1999）3.2.P.2.4包装材料/容器适用性研究符号注释保护作用L：避光性；S：防止溶剂渗透；M:防止微生物污染；W：防止水蒸气渗透；G：防止反应性气体相容性Case1c：液体制剂，可以想象能与其包装系统组成部分发生相互作用Case2c：至再溶解前为固体制剂，很大可能在溶解后与包装系统发生相互作用Case3c：固体制剂，与其包装系统发生相互作用的可能性很低安全性Case1s：一般应提供美国药典生物学反应数据，提取/毒性评价，可提取物限度，以及每批所测得的提取物。Case2s：一般应提供美国药典生物学反应数据，可能需要提取/毒性评价Case3s：一般情况下，对水溶性液体制剂，提供