制药工艺学在药品生产放大中的应用

制药工艺学在药品生产放大中的应用制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。生产原料药或者中间体的生产放大与制药工艺路线有着密切的关系，从我们实验室几克到几百克再到车间的几百公斤，这是需要一个漫长的过程，既要考虑到工艺的稳定性还要考虑生产放大的安全性，稳定性和重复性。首先我们在实验室研究工艺路线，需要知道工艺路线具有的几个特点；工艺路线具有：1.生产现实性2.经济和理性3.技术先进行性4.环保先进性。其中生产现实性是指：1.所需要的原材料品种以少为好，价格便宜，且能保证供应2.尽可能避免使用有毒易燃易爆的原料3.尽可能简化化学合成反应及后处理操作，缩短工艺流程4.各种主辅设备能有供应5.各步收率应相对较高6.三废排放量较少或三废处理问题较易解决7.药品质量符合要求。药物合成路线，需要我们在实验室小试阶段需要注意选择合适的工艺路线，药物合成工艺路线的选择：1.原辅材料的供应和更换（要求供应有保障、质量稳定可靠、价廉、运输储存方便）2.化学反应类型的选择（两种极端的反应类型“平顶型”和“尖顶型”），总的原则是尽量选择平顶型的反应类型3.合成步骤、操作和总收率（要求合成步骤少、操作简单、各步收率要高），总收率是各步反应的连乘积4.单元反应的次序安排和合成步骤改变。单从收率方面考虑，应该把收率低的单元反应放在合成路线的前面，把收率高的反应放在后面。但最佳的安排要通过实验和生产实践的验证5.技术条件和设备要求。当合成路线中有些反应需要在高温、高压、低温、真空和严重腐蚀条件下进行时需要特殊设备，特殊材质，需要考虑设备和材料的来源、加工等问题安全生产和环境保护；6药物生产工研究的8个任务：1.配料比，参与化学反应的各种物料相互间物质的量的比例2.溶剂溶剂主要作为进行化学反应的介质，溶剂的存在涉及反应物的浓度、溶剂比作用、加料次序、温度和压力等3.催化作用用以加快反应速率，缩短生产周期4.能源供应化学反应需要加热、光照和避光操作、搅拌等能量传输和转化等5.反应时间及监控6.后处理反应结束后要从体系中分离出产物，方法基本是过滤、萃取、蒸馏、结晶干燥等化工单元操作7.产品的纯化和检验8.安全和三废处理。对于生产放大来说，药物合成工艺路线的评价标准：1.化学合成路线简单，即原辅材料转化为药物的路线尽量简短，2.所需要的原辅材料品种少而易得，价格低廉并有充足供应，外购的需要有检验合格单方可签收验货；3.中间体容易分离纯化，质量稳定，最好是多步反应连续操作4.反应条件容易控制，操作简便安全5.设备要求条件不苛刻6.节能环保，三废排出量少且容易治理7.药品质量符合法定标准8.收率高、成本低，经济效益好。在生产放大中，还需要考虑残留溶剂的分类：1第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。蒸汽原料药、辅料以及制剂生产中应避免使用。如苯、四氯化碳、二氯乙烷等2第二类溶剂指非遗传毒性致癌（动物实验）或可能导致其他不可逆毒性或可能具有其他严重的可逆毒性的有机溶剂，建议限制使用，如乙氰、氯仿环己烷、四氢呋喃。3第三类溶剂是GMP或其他质量标准要求限制使用，对人体低毒的溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇。4第四类溶剂指药物生产过程中可能会使用到，但目前尚无毒理学资料的溶剂，如异丙醚，石油醚甲基异丙基，酮等。有些低沸点比较危险的溶剂，我们尽量避免，生产安全的重要性。在生产放大中，我们需要提前了解中试生产放大的目的、放大研究应该具备的条件、反应中间体需要质量控制的中间体的标准、中试放大车间一般要求、物料衡算的计算基准、生产工艺规程作用、及其安全重要性。中试放大的目的：1在生产装置尚未建成以前作为一个雏形，主要作用是为大装置的设计提供信息同时可以提供临床试验所需的样品以及作为药物检查与留样观察的样品。2研究已有设备的工作性能，中试是大型设备的复制品，主要作用是代替大型设备试验，可以更为迅速而又经济的反应出更改形状或者操作后所产生的影响。中试放大研究应该具备的条件：1小试收率稳定，产品质量可靠2工艺条件已经基本确定，产品中间体与原材料的分析检验方法已确定3某些设备和管道的耐腐蚀实验已经进行，并能提出放大实验所需的一般设备4进行了物料衡算，“三废”问题已有初步处理方法5能够提出原材料的规格和数量6能够提出安全生产的要求。采用经验放大法的前提：新设计的反应器必须能保持与提供经验数据的装置完全相同的操作条件。数学模型：描述工业反应器中各种参数之间关系的数学表达式。放大率：指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的比例关系。放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率小型装置转变到工业生产装置的差别：1形状装置形状不同，可能造成搅拌、液体短路或滞留区等方面差异2操作模式由此引出不同的停留时间分析3表面积与容积比、流动形态和几何尺寸：这几个因素产生浓度与温度梯度分布上的明显差异4结构材料造成不同程度的污染问题5流动稳定性6散热7器壁、边缘和终端效应。需要质量控制的中间体：1枢轴中间体：用不同途径合成同一中间体2关联中间体：药物活性结构部分或手性中心引入一步的中间体3最后中间体：通过共价键形成药物前的中间体。中试放大研究工作步骤（依据实验室研究的操作步骤）1依据实验室研究的操作步骤进行物料衡算和确定中试工艺流程2依据流程图和中试工艺进行中试装置的安装3编制中试操作规程4同时配合进行车间人员培训5开始试车和正式进行中试实验6提出工业化生产工艺方案并确定大生产工艺流程。中试放大车间一般要求具有特点：1合成反应步骤多，工艺路线长，过程复杂2单元操作过程可能有低温（0~-120摄氏度）、高温（150~250摄氏度）、高压（0~12.5PMA)、负压（0~-0.1MPA）等工艺条件3会使用到易燃易爆、有毒有害有机溶剂4会使用一些腐蚀性物质5设备的规格和材质要求要有适应性6通用与互换性好7灵活性好，可调节参数要宽8原料药的精烘包要有洁净度要求。物料衡算的计算基准：1以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药的产品的生产间歇操作居多2以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算3以每千克产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。物料衡算步骤：1画出流程示意图，物料的流向用箭头表示2画出衡算的范围3确定衡算对象以及衡算基准4写出物料衡算方程进行求解。生产工艺规程作用：1生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件2生产工艺规程是生产准备工作的指导依据3是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术文件。制定生产工艺流程的基本内容：1产品介绍2化学反应过程3生产工艺流程4设备一览表5设备流程和设备检修6操作工时与生产周期7原辅料和中间体的质量标准8生产工艺过程9生产技术经济指标10技术安全与防火防爆11主要设备的使用与安全注意事项12成品、中间体、原料药检验方法13资源综合利用和三废处理我举例说明一种氯磺酸过量的在一个反应的主要目的：1提高氯磺化反应的速率和吸收率，因为其中第二步反应是可逆的2降低硫酸在反应中的作用，减少副反应3弥补因乙酰苯胺等原料药中带入的少量水分而使氯磺酸发生水解作用的损失4氯磺酸在氯磺化中还起溶剂作用。必须保证生产和工艺的标准的一致，才能更好的契合工艺学和生产放大。