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1制药用水的质量保证与控制2药品生产用水的质量直接影响药品的质量。因此，制药用水的质量控制，特别是其微生物学指标的控制是极其重要的。合理的操作规程、水系统的日常监测策略以进一步降低系统的风险指数。制药用水的质量保证与控制3制药用水的分类、定义及要求定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。分类2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。4制药用水的用途制药用水的选择应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。5制药用水的质量要求饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》标准；GB5749-2006。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合《中国药典2010年版》二部纯化水项下的规定。6制药用水的质量要求注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合《中国药典2010年版》二部注射用水项下规定。灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。其质量应符合《中国药典2010年版》二部灭菌注射用水项下规定。7GMP对制药用水的要求药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。8GMP对制药用水的要求药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。9GMP对制药用水的要求-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。-水处理设备的运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。-结构设计应简单、可靠、拆装简便。-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。10GMP对制药用水的要求-水质进行定期监测包括制药用水及原水的监测，并有相应的记录。-防止微生物的滋生纯化水、注射用水的制备、储存和分配，如注射用水可采用70℃以上保温循环。-消毒灭菌按照SOP对纯化水、注射用水管道进行消毒,必要时包含其他供水管道，并有相关记录。SOP还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。11GMP对制药用水设备清洗的要求设备清洗的规程应遵循以下原则⒈有明确的清洗方法和清洗周期。⒉明确关键设备的清洗验证方法。⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录并存档保存。⒋无菌设备的清洗,-直接接触药品的部位和部件必须灭菌-表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。12纯化水管道清洗与灭菌参考示例管道的清洗及灭菌⒈纯化水预冲洗：在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15分钟后打开排水阀。注意点边循环边排放。⒉碱液冲洗：用2%的氢氧化钠溶液，用泵循环3小时后排放。⒊冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开各使用点排放。注意点冲洗至各出口水的PH值与罐中水的PH值一致。⒋钝化：8%的硝酸溶液，启动水泵，循环60分钟后排放。⒌初始冲洗：再用纯化水冲洗30分钟。⒍蒸汽消毒：蒸汽冲洗各使用点30分钟。⒎最后冲洗：制新纯化水，再次冲洗各使用点3-5分钟。13我国GMP对制药企业制水系统微生物污染的要求《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求,可以看出，新版GMP强调了水系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。14工艺用水系统的验证一般性要求一般是参照FDA的观点进行验证，采用以下两类方法验证系统的可靠性：⒈定期检测微生物学指标。⒉在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。15一般性要求FDA《高纯水检查指南》中论述，工艺用水系统的验证一般可分为3个阶段。⒈初始验证阶段当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行，则可以进入水系统的初始验证阶段。在此阶段，应制定出运行参数、清洁消毒规程及频率。设定适当的运行条件设定并决定运行、清洁、维修规程工艺用水系统的验证16工艺用水系统的验证一般性要求⒉运行阶段也称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段能证明，按SOP运行，系统始终能稳定地产出符合质量标准的水。取样方案及检测时间与第一阶段相同。证明一直在设定的范围内能运行证明能一直生产并供应符合要求水质的水17工艺用水系统的验证一般性要求⒊长期考察阶段通过系统验证的第三阶段证明，按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，需找出因原水的质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响。不过FDA认为以上验证方案并非唯一的方法，现在普遍采用的方法是二阶段制，即安装以后的验证和运行后1年的数据累积。长期能力的确认对潜在的季节变动进行评价，确认能采取对应措施18工艺用水系统的验证一般性要求我国工艺用水验证的基本思路⒈证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的一致。⒉验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。⒊验证通常需进行适当的挑战性实验，但验证方法需认真考虑；给水系统人为接种微生物或加入内毒素以考察其去除污染的能力是不切实际的。19工艺用水系统的验证URS(工程技术标准确认SQ)工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程技术指标。工程技术指标确认包含设备/系统的详细工程技术信息描述。是供应商／制造厂供货技术文件的依据。其具体内容需要与供货商／制造商共同确认。为了清晰完整的表示用户需求，建议使用表格。在签署合同前，需对供应商进行审计，以确保其有能力按照功能设计制造相应设备。如：用水情况表：使用点位置、用水时间、流量、用水量、用水水温、压力等。选材要求系统功能监测和记录的参数自控配置要求20工艺用水系统的验证程序DQ(设计确认)-设计文件确认-系统基本生产参数的确认-主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）21工艺用水系统的验证程序关键仪表的确认（量程、精度等）-规格确认是否购入安装了符合规格的仪表。-厂商资质的确认确认所购仪器出厂前的检验记录。-设置确认确认是否设置了符合规格要求的仪表。22工艺用水系统的验证程序施工程序的确认焊接、坡度、死角、压力测试等。系统功能的确认主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等。偏差报告23工艺用水系统的验证程序IQ（安装确认）-文件确认P&ID（管道仪表流程图）和布局图的检查（非管道图）-组件的检查-仪表和仪表校准的检查（确认重要仪表与标准仪表的误差）在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明书等。24工艺用水系统的验证程序-材料和表面抛光的检查-组件结构的检查-死角的确认-焊接文件-排放能力的确认-水压测试的确认-脱脂钝化的确认-公用设施的确认-控制系统硬件组件的检查-控制系统软件配置的检查-偏差报告25工艺用水系统的验证程序●第1阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周-运行参数的确认-系统清洁和消毒程序和周期的确认-目的：确定SOP●第2阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周-目的:确认水系统能持续生产出合格的水●第3阶段：1年-每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样-目的：确认季节的变化对水的影响26工艺用水系统验证实施⒈制定验证方案验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括以下内容：-项目名称（方案名称）-方案编号-方案制定人、制定日期-方案审核人、审核日期-方案批准人、批准日期-项目概述-验证目的-验证方法-采用文件-控制标准-验证步骤-验证周期-验证记录27工艺用水系统验证实施⒉批准验证方案验证方案应经验证项目负责人批准后生效.⒊组织实施由验证项目负责人组织验证小组成员.根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施.在验证过程中应做好验证记录,实施前做好培训.28工艺用水系统验证实施⒋提出验证报告验证工作结束后，验证人员应及时汇总验证结果，编制验证报告验证报告内容应包括：验证项目名称验证日期验证人员验证结果偏差处理最终结论报告起草人签名证小组组长审核签名提交企业验证工作负责人29工艺用水系统验证实施⒌批准验证报告由企业验证工作负责人批准⒍建立验证档案应建立完整的验证档案，将每项验证工作的有关文件归档。30纯化水检查验证参考示例1、纯化水系统验证所需各类文件-纯化水系统设备说明书-饮用水水质标准-纯化水标准-水预处理系统标准操作规程-反渗透装置标准操作规程-紫外灭菌器标准操作规程-纯化水系统运行监测、-维护、保养操作程序-纯化水系统清洗消毒程序31纯化水检查验证参考示例⒉取样频率整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为七天。⑴取样点取样频率：-纯化水贮罐：天天取样。-纯化水回水口：天天取样。-纯化水总送水口：天天取样。-纯化水使用点（轮流取样）：一个周期一次。说明：每次取样均做全项检测。32纯化水检查验证参考示例⑵纯化水系统日常监控取样点二级反渗透后、总送水口、总回水口、各使用点（轮流取样）取样频率每月一次检测项目全项检验最终分析和评价33纯化水检查验证参考示例⑶验证周期-纯化水系统若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启纯化水系统，并做三个周期的监控。-纯化水系统改造或大修后，应做三个周期的监控。-每月对纯化水系统消毒一次。每年对纯化水系统进行一次验证。34制药工艺用水的污染水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质;⒈含有各种盐类和化合物，溶有CO2。⒉胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。⒊排放的废水、废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯水，必须要经过复杂的处理程序才能用于制药生产中。35制药用水系统的污染大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。外源性污染主要指原水及系统外部原因所致的污染。内源性污染指制药用水系统运行过程中所致的污染。我国药典规定，注射用水是由纯化水经蒸馏制得，因此纯化水及注射用水的质量与原水污染有很大的关系，制药用水存在微生物和细菌内毒素污染的风险,而各种离子、有机化合物、微粒等经制药用水系统进行适当处理后，不再是构成污染制药用水的主要风险因素。36原水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。⒈饮用的水质与其水源的污染相关。这是外源性污染的一大特点，它往往随季节的变化而变化。如我国有的地区梅雨季节饮用水水质相对较差。水系统的外源性污染37水系统的外源性污染⒉贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和混床中阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。⒊水从污染了的出口倒流。⒋地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染。38水系统的内源性污染内源性污染的影响因素⑴制水系统的设计⑵选材⑶运行⑷维护⑸贮存⑹使用以上因素与水系统的内源性污染密切相关，它与外源性污染也有十分密切的相关性。如饮用水系统的微生物污染有可能导致细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生变化。39水系统的内源性污染水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其它设备的表面上，可形成生物膜。生物膜中的微生物受到生物膜的保护，增强了抵抗力如对消毒剂有一定的抵抗力。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统其它区域时，微生物可吸附于悬浮粒子上，生长繁殖,成为