前列腺癌骨转移的治疗.

坚韧骨骼，延续希望---亟需重视前列腺癌骨转移的治疗何芊浙江大学医学院附属邵逸夫医院2013.7病例报告患者盛**，65岁，2011年12月16日因反复腰背痛4月余入我院骨科。既往无殊。查体：颈胸椎可及轻压痛，余椎体未及压痛。辅助检查：肿瘤全套PSA＞140ng/ml，生化AKP2307U/L。胸椎平扫|腰椎平扫：胸、腰椎多个椎体信号减低，胸腰椎退行性改变，L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘膨出。上腹部/盆腔增强：前列腺癌侵犯膀胱及右侧精囊腺可能大，两肺及胸腰椎、骨盆多发转移考虑。病例报告•查ECT全身骨显像提示颅骨、颈胸腰骶多个椎体、双侧肋骨、双侧肩关节、双侧肩胛骨、双侧骶髂关节、骶骨、双侧髂耻坐骨、双侧股骨上端放射性分布增高浓聚。呈超级骨显像征象，考虑多发性转移性骨肿瘤。•诊断前列腺癌伴全身多发转移，于2011年12月20日转入泌尿外科。•治疗方案：比卡鲁胺片50mg口服每日一次+戈舍瑞林缓释植入剂3.6mg皮下注射每月一次内分泌治疗，同时服用氯膦酸二钠1600mg每日一次抑制骨质破坏及止痛等对症支持处理。•患者疼痛好转，于2012年1月1日出院。病例报告•出院后其每月一次定期复查PSA，逐渐下降至最低2.02ng/ml（2012.3.22），后又开始逐渐上升至7.32ng/ml（2012.7.20）。•此后改用福他胺片250mg口服每日三次+曲普瑞林3.75mg肌注每月一次二线内分泌治疗。•患者PSA仍逐渐上升，至2012.11.18复查达49.06ng/ml。•2012.11.22患者突然出现双下肢麻木无力伴大小便障碍，急诊再次住院。•入院查体：神经系统查体颅神经（-），脑膜刺激征（-），上肢肌力V级，双下肢0级，左侧T6右侧T5以下痛觉减退，双侧巴氏征（+）。病例报告•辅助检查：生化AKP1225U/L。•胸椎CT平扫：所见胸椎及多发肋骨骨质密度增高，其内可见斑片状高密度影，部分椎体轻度压缩性改变。上胸段局部椎管右侧可见条片状高密度影，椎管变窄。•多次请普外，消化内科，骨科，神经内科会诊，考虑预后不佳，无有效治疗方案。予以TPN肠外营养、甘露醇脱水等对症支持处理，效果不佳，患者于2012年11月26日自动出院。•前列腺癌骨转移的特点•双膦酸盐的作用机理及分类•前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？•双膦酸盐使用的安全性•前列腺癌骨转移的特点•双膦酸盐的作用机理及分类•前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？•双膦酸盐使用的安全性•主要是老年男性•新诊断患者中位年龄72岁，高峰年龄75-79岁•年龄小于39岁的个体，患病可能为0.005%•40-49岁增至2.2%，60-79增至13.7%在英国，新诊断的前列腺癌患者中约有20%合并骨转移国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达85%在死于前列腺癌的患者中，有85%~100%存在骨转移CANCERSupplementOctober15,1997/Volume80/Number8流行病学特点常见肿瘤合并的骨破坏•乳腺癌和骨髓瘤•骨破坏-破骨细胞•前列腺癌•成骨-成骨细胞溶骨性成骨性前列腺癌骨转移机制第一步：癌细胞转移到骨后首先激活破骨细胞，导致骨质溶解。第二步：被溶解骨质中的细胞因子导致成骨细胞活性增加，最终形成PCa骨转移病灶转移结果：骨质结构紊乱，骨骼生物力学特性改变，导致骨强度下降，发生SREs的危险性升高BrownJE,CookRJ,MajorP,etal.Boneturnovermarkersaspredictorsofskeletalcomplicationsinprostatecancer,lungcancer,andothersolidtumors.JNatlCancerInst,2005,97:59-69.前列腺癌骨转移的部位及骨质改变好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位，以中轴骨转移为主，且往往为表现为多灶性转移95%的转移病灶是成骨性病变，其次为混合性，约占5%，而单纯溶骨性转移少见骨转移病变的后果：骨相关事件•定义：由肿瘤骨转移所引发的一系列事件的总称，称为骨相关事件，英文简称SRE•SRE是目前美国FDA评价骨转移治疗的金标准•SRE的5个可评价事件：骨折、骨放疗、脊髓压迫、骨手术、高钙血症•不包含骨痛，是因为骨痛仅仅是骨转移的一个主要症状，但不能全面涵盖骨转移对患者生活质量和生存的影响骨放疗：因顽固性骨痛需骨放疗病理性骨折：长期不能愈合，需要手术修复;缩短生存时间，髋部骨折后16%死于30天内；60%有永久性活动受限，合并病理性骨折的患者生存期较短。高钙血症：占2%。中度至重度高钙血症（血清钙3.0mmol/L）的患者可出现致死性心律失常，肾衰竭和昏迷脊髓压迫：顽固性疼痛，神经症状，不可逆转的瘫痪等通常在确诊前列腺癌骨转移后的中位10个月左右出现首次SREs骨转移导致骨相关事件(SREs)骨转移病变的后果：骨相关事件诊断骨转移后1年内SRE的发生率TheCostofTreatingSkeletal-RelatedEventsinPatientsWithProstateCancer.AmJManagCare.2008;14(5):317-322近78%的前列腺癌患者至少会有一种SRE的发生两种以上SRE的患者，第一种与第二种事件的平均间隔时间为2.9个月DePuyV,AnstromKJ,CastelLD,etal.Effectsofskeletalmorbiditiesonlongitudinalpatient-reportedoutcomesandsurvivalinpatientswithmetastaticprostatecancer.SupportCareCancer,2007,15:869-876.骨转移骨折高钙血症骨手术骨放疗骨相关事件脊髓压迫自主性缺失后果严重的并发症骨痛生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨转移可导致非常严重的临床后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最终后果小结•前列腺癌骨转移病变多发生于老年男性，为晚期前列腺癌常见的并发症之一。•前列腺癌骨转移多为成骨性病变，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶性转移。•前列腺癌骨转移导致的骨相关事件严重影响患者生活质量，降低生存率，值得关注和重视。•前列腺癌骨转移的特点•双膦酸盐的作用机理及分类•前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？•双膦酸盐使用的安全性•抑制破骨细胞形成、移动、聚集•抑制破骨活性，促进凋亡•减少细胞因子生成•阻断信号传递造成的恶性循环肿瘤细胞破骨细胞成骨细胞•抑制肿瘤细胞浸润、粘附于骨基质•诱导肿瘤细胞凋亡正确的双膦酸盐分类双膦酸盐分类不含氮类含氮类口服&静脉静脉氯膦酸盐（固令）帕米膦酸盐伊班膦酸盐唑来膦酸盐1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv2h6mgiv2h4mgiv15min双膦酸盐分子结构R2决定生物活性，抗重吸收和与骨矿化基质结合两个磷酸根像“钩子”与羟磷灰石结合发挥生化作用，抑制骨重吸收R1=-OHR2=-(CH2)2NH2PamidronateR1=-OHR2=-(CH2)3NH2AlendronateNR1=-OHR2=-CH2RisedronateR1=OH，骨矿化基质结合力增加R1=-OHR2=-CH2ZoledronateNNR1=-ClR2=-ClClodranate用药指南中对于分类的描述药理分类药品适应证Tmax/hT1/2(h)剂型/剂量癌症骨转移癌致高钙血症口服注射不含氮类双膦酸盐氯膦酸**0.52胶囊400mg300mg/5ml含氮类双膦酸盐阿仑膦酸11.9(bone10y)片剂10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑来膦酸*注射结束时T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用药指南2008小结•双膦酸盐通过抑制肿瘤细胞，破骨细胞及细胞因子的传递三方面发挥其治疗作用。•P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础，R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性，分为含氮类和不含氮类双磷酸盐，发挥不同的生物学效应。•前列腺癌骨转移的特点•双膦酸盐的作用机理及分类•前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？•双膦酸盐使用的安全性双膦酸盐药物的治疗地位•骨转移治疗目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生延长生存•前列腺癌骨转移治疗方法内分泌治疗双膦酸盐药物治疗对症支持治疗止痛药物治疗放射治疗外科治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版双膦酸盐+内分泌治疗是前列腺癌骨转移的标准治疗!骨破骨细胞肿瘤细胞双膦酸盐针对骨质破坏内分泌治疗降低肿瘤负荷内分泌治疗+双膦酸盐治疗是骨转移的首选治疗双膦酸盐药物的治疗地位前列腺癌骨转移的治疗流程ADT治疗导致BMD丢失前列腺癌ADT治疗后骨折风险增加ADT增加骨折风险双膦酸盐显著阻止ADT引起的骨密度下降•比较不同静脉用双膦酸盐对前列腺癌根治术后接受雄激素剥夺治疗患者的骨密度下降的影响•共入组96人，均为根治术后PSA再次升高、并且没有骨转移的患者•－试验组1（39例）：ADT＋固令针剂（1500mg/次/28天）•－试验组2（24例）：ADT＋唑来膦酸（每次4mg，每月一次）•－对照组（31例）：ADTPauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320ADT治疗联合双磷酸盐可增加骨密度PauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320最新进展：双膦酸盐药物增加前列腺癌骨转移患者总体生存率311位前列腺癌骨转移患者随机分组口服氯膦酸/安慰剂3年中位随访时间11.5年英国伦敦皇家马顿医院“这是第一次发现双膦酸盐药物可以显著延长前列腺癌骨转移患者生存”PR05:口服氯膦酸盐显著增加近1倍前列腺癌骨转移患者总体生存氯膦酸盐组安慰剂组P值HR5年生存30％21％N/AN/A10年生存17％9％0.0320.77小结•口服双磷酸盐联合内分泌治疗是前列腺癌骨转移的标准用药。•前列腺癌骨转移确诊即应开始使用双膦酸盐，并应长期服用，骨痛是否缓解不能作为双膦酸盐疗效评判标准及临床用药指征。•双膦酸盐可用于预防前列腺癌患者抗雄治疗引起的骨密度下降，有助于提高患者长期生存质量。•最新研究表明口服氯膦酸钠治疗可以提高前列腺癌骨转移患者的生存率，长期用药观念需要得到充分的重视。•前列腺癌骨转移的特点•双膦酸盐的作用机理及分类•前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？•双膦酸盐使用的安全性双膦酸盐药物的毒性报告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactionsBulletinVol.23No.2,April2004不含氮类含氮类产品氯膦酸阿仑膦酸帕米膦酸唑来膦酸国内商品名固令福善美（OTC）博宁、奥拓康择泰、天晴依泰等处方数62,0005,049,0006,600316不良反应1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％骨骼肌肉损害食道损害肾功能损害颌骨损害总例数191(14.14%)53(3.92%)20(1.48%)3唑来膦酸★★★颌骨坏死阿伦膦酸纳★★★帕米膦酸二钠★★颌骨坏死伊班膦酸钠★依替膦酸钠★氯膦酸二钠SFDA药品不良反应信息通报（第37期）关注双膦酸盐药物的不良反应报告为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？不含氮BP•结合力低•离解较高•重结合低•骨基质内扩散较多含氮类BP•结合力高•离解低•重结合多•骨基质内聚集明显BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月时显现，在到达36个月