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木糖醇注射液生产工艺验证方案验证编号：YZ-01-001-CH088-04目录1.概述2.验证小组3.验证目的4.相关文件5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证6.木糖醇注射液生产工艺验证步骤7.结果分析及评价8.最终批准题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-04颁发部门验证领导小组颁发数量5生效日期2009年1月4日分发单位总工办、生产科、设备科、生产车间、质监部修改状态0/A执行部门生产车间、质监部页码共6页第1页1.概述木糖醇注射液属最终可以灭菌的无菌制剂，木糖醇注射液生产工艺验证应在空气净化系统验证、工艺用水系统验证、设备清洗消毒验证、容器具清洗消毒验证、管道和储罐清洗消毒验证、过滤及灌装系统验证以及关键设备验证等合格的基础上才能进行。验证小组组织相关人员对四车间聚丙烯输液瓶包装的木糖醇注射液（500ml：50g）的生产工艺进行验证，以确认该工艺能够保证产品质量。2.验证小组部门名称参加人员生产科亓伟设备科于福江、秦永建生产车间陈永山、董军红质监部韩祥君、商雪梅、任玉霞3.验证目的为了证明木糖醇注射液生产工艺的可靠性和重现性，确保产品质量，必须对生产过程中各种技术参数及生产工艺进行验证。4.相关文件文件名称存放地点《工艺规程》生产车间《岗位标准操作规程》生产车间《设备标准操作规程》生产车间《清洁规程》生产车间《中国药典》（2005年版）总工办空气净化系统验证方案及报告档案室工艺用水验证方案及报告档案室设备清洗消毒验证方案及报告档案室容器具清洗消毒验证方案及报告档案室管道和储罐清洗消毒验证方案及报告档案室过滤及灌装验证方案及报告档案室关键设备验证方案及报告档案室半成品检验操作规程质监部成品检验操作规程质监部通用检验操作规程质监部5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证5.1大容量注射剂空气净化系统验证（已验证）5.2大容量注射剂工艺用水系统验证（已验证）5.3大容量注射剂过滤灌装系统清洗消毒验证（已验证）5.4容器具清洗消毒验证方案及报告（已验证）5.5管道和储罐清洗消毒验证方案及报告（已验证）5.6过滤及灌装验证方案及报告（已验证）5.7关键设备验证方案及报告（已验证）6.木糖醇注射液生产工艺验证步骤6.1验证概述本次验证按木糖醇注射液生产工艺规程，组织连续生产3批产品，按计划进行取样，按制定的质量标准、分析方法进行检验，并收集分析数据。验证完毕后，根据验证结果，对配制(包括过滤)、洗灌封、灭菌等主要生产工序相关参数进行确认，进一步完善生产工艺规程。6.2本次验证所采用的设备、主要设施均已验证确认，并在验证有效期内，采用的计量器具均在校验有效期内，为本次工艺验证提供可靠保证。6.3工艺验证题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-06执行部门生产车间、质监部页码共6页第2页6.3.1产品处方及三批生产投料量6.3.1.1处方名称处方量500ml：50g木糖醇100g针用活性炭0.35g注射用水加至1000ml6.3.1.2批量：2700L/批6.3.1.3三批产品的投料量及备料前的监控应做好记录。6.3.2工艺简介6.3.2.1主要操作工艺6.3.2.1.1在浓配罐中加入适量(按木糖醇溶液浓度为50%计算加水量)，使温度保持在80℃以上，开搅拌，投入处方量的木糖醇，充分搅拌，使其完全溶解后，加入0.0175%（W/V，按稀配体积计）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，回流脱炭，用孔径为0.45μm的滤材过滤，滤液澄清后转入稀配罐中。然后用注射用水分三次冲洗浓配罐，并移入稀配罐内，以便冲净浓配罐及管道中残留的药液。6.3.2.1.2向稀配罐中补加注射用水，边加边搅拌，接近规定体积时停止搅拌，确定达到规定体积后，加入0.0175%（W/V）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，用孔径≤0.3μm的滤材过滤，待药液澄清，取样检测含量、pH值及可见异物，各项合格后，降温至50℃以下，即可灌装。6.3.2.1.3洗灌封工序（1）清洗后的聚丙烯输液瓶进行目测检查,表面应清洁，无污点。（2）清洗后输液瓶可见异物检查:取精洗后的聚丙烯输液瓶8个，加入题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页码共6页第3页经过滤的注射用水至标线处，逐瓶检查可见异物，每瓶均不得有白块、纤维等任何可见异物。（3）半成品可见异物检查：取封盖后半成品30瓶，于伞棚灯下检查，不得有白块、纤维等任何可见异物。（4）半成品装量检查：取灌装后半成品20瓶检查，均应符合规定。标示装量为500ml产品的装量控制范围为500~510ml。（5）组合盖密封性检查：取封盖后半成品20瓶检查，检查焊盖无错位、无裂缝、无渗漏等。6.3.2.1.4灭菌参数：灭菌温度为115℃，时间为30分钟。6.3.2.2主要质量指标控制6.3.2.2.1成品含木糖醇（C5H12O5）应为标示量的95.0%~105.0，半成品药液含木糖醇应为标示量的98.0%～102.0%。6.3.2.2.2成品pH值应为4.5～7.5，半成品药液pH值控制在5.5～6.5。6.3.2.2.3注意事项6.3.3配制工序验证6.3.3.1验证参数参数名称循环过滤时间配制液存放时间参数设定15分钟4、5、6小时6.3.3.2验证合格指标项目合格指标循环过滤药液进料口、出料口样品的含量、pH在某一过滤时间达到均一，检查药液可见异物（无可见异物检出），则可以认为从这一时间开始，药液已经均匀，并确定出循环过滤时间。题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页码共6页第4页配制液的存放时间某一时间检测微生物限度＞10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从配料到灌封结束的最长允许时间。6.3.3.3取样方法6.3.3.3.1过滤液取样：在过滤15分钟时，在配液罐的进、出料口分别取样一次。6.3.3.3.2配制液（验证配料结束至灌封药液最长存放时间）的取样：配料结束时，分别在六个具塞锥形瓶（经121℃，30分钟纯蒸汽灭菌）中取药液200ml，放在配制室不灌封，在放置4、5、6小时分别取样检测微生物限度等。鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度＞10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实际情况，如果在药液放置的第6个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从配料到灌封结束的允许时间。6.3.4.洗灌封工艺验证6.3.4.1验证参数参数名称灌封结束至灭菌的最长存放时间参数设定6小时、7小时、8小时6.3.4.2洗灌封验证合格指标项目质量标准灌封半成品装量500~510ml合格率：＞98%可见异物无合格率：＞96%封口质量美观、无渗漏合格率：＞98%题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页码共6页第5页灌封半成品的最长存放时间若从某一时间检测微生物限度＞10CFU/100ml，且药液性状、pH值无明显变化，则认为在这一时间之前，药液是稳定的，这一时间就是从灌封结束到灭菌的最长存放时间。备注：取样检查装量的产品应每个灌装头都取到。6.3.4.3取样方法：6.3.4.3.1灌封工序取样方法：开机正常运行后，每隔30分钟连续取样，每次取样40瓶，保证每个灌装头都取到，直至生产结束。6.3.4.3.2灌封结束至灭菌的最长存放时间的样品取样方法：从每批产品中留下6瓶灌封好的产品，不进行灭菌，分别在灌封结束后6h、7h、8h取样检查微生物限度。鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度＞10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实际情况，如果在灌装结束后放置的第8个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从灌封结束到灭菌的允许存放时间。6.3.5灭菌工序工艺验证方法6.3.5.1灭菌参数：115℃，30分钟。6.3.5.2取样方法：6.3.5.2.1灭菌后产品无菌检查：在灭菌结束后，分别按每个灭菌车的上、中、下位置，按规定数量随机取样进行无菌检查。6.3.5.3.3F0值：灭菌采用水浴式灭菌柜，柜内设有4个测量探头，由系统自动记录每个探头的累积F0值。6.3.5.3.4无菌检查：按《无菌检查法》进行检查。6.3.5.4合格标准：题目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页码共6页第6页项目合格标准检查方法F0值≥8系统自动累积计算灭菌后产品无菌检查符合规定无菌检查法6.4再验证周期6.4.1工艺再验证周期暂定5年；6.4.2当影响产品质量的主要因素如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质发生改变时需进行再验证；6.4.3明显改变已经通过验证并得到批准的批量时需进行再验证。6.4.4常规检测表明系统存在影响质量的变迁迹象，要求进行再验证。7.分析与评价：对检测记录的数据认真分析比较，从而对木糖醇注射液生产工艺作出正确评价。8.最终批准：本方案经验证小组审核后，经验证小组组长批准后方可执行。