口服降糖药的应用综述.

口服降糖药的应用综述口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分。临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。口服降糖药的应用综述一、当今四大类口服降糖药物二、选择口服降糖药物的一般原则三、联合应用口服降糖药物当今四大类口服降糖药物针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。3、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂。4、增强胰岛素作用的药物：TZD。当今四大类口服降糖药物1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）1.作用机制2.适应症与禁忌症3.副作用4.药物种类及临床选择用药5.影响SU类药物疗效的因素当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制1.对胰岛的作用通过与胰岛β细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛β细胞。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制2.胰外降血糖作用有报告称格列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外,格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）适应症与禁忌症适应症1、T2D患者经饮食控制、运动治疗后血糖控制不满意者。2、T2D患者已用胰岛素治疗,用量每日在20~30U以下者;对胰岛素不敏感者用量虽超过30单位亦可适用。3、非肥胖的T2D患者的一线用药；以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）适应症与禁忌症禁忌症1、T1D患者。2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术、严重肝肾功能不全、糖尿病孕妇和哺乳期、对磺脲类药物过敏者禁用。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）副作用1、低血糖症2、消化道反应3、造血系统4、神经系统5、过敏反应6、体重增加当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）磺脲类药物种类第一代：始于20世纪60年代初,有甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁)、氯磺丙脲。第二代：相继合成于60年代末，有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)、格列吡嗪控释片(瑞易宁)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)。第三代：格列美脲(亚莫利)。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）磺脲类药物种类磺脲类降糖药主要特点及应用片剂量(mg)剂量范围(mg)服药次数(每天)作用时间(h)肾脏排泄(%)格列本脲2.5~51.25~201~216~2450格列吡嗪52.5~301~212~2489格列齐特8040~2401~212~2480格列波脲2512.5~1001~212~2470格列喹酮3030~1801~25格列美脲11~8110~2060当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）临床选择用药格列本脲(Glibenclamide,优降糖)属长效制剂,作用最强,价廉,在肝内代谢,其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50%,当肾脏受损时体内优降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝肾心脑功能不好这慎用。有效时间可达20～24ｈ,白天口服后夜间仍有降糖作用,对控制空腹血糖效果比较好。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）临床选择用药格列吡嗪(Glipizide,美吡达)属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。瑞易宁为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）临床选择用药格列喹酮(Gliguidone,糖适平)属短效制剂,血浆半衰期仅1.5～2ｈ,作用时间5～8ｈ；95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。格列齐特(Gliclazide,达美康)为长效口服降血糖药；与格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）临床选择用药格列美脲(Glimepiride,亚莫利,迪北,万苏平)1.作用强,与优降糖相当,并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用；2.低血糖事件发生低;3.长期口服降血脂，不增加体重；4.对心血管系统影响较小；5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全；6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素高血糖原发性失效继发性失效当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素高血糖原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖明显升高（空腹血糖13.9mmol/L，随机血糖16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素原发性失效指从未服过SU的糖尿病人，在严格饮食和运动治疗下，口服SU之最大剂量，连续4~6周仍效果不佳(空腹血糖高于10mmol/L)。如果仔细选择病例（排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，排除β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者，包括T1D和T2D患者），原发性失效实际上并不多见。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素继发性失效指曾用使用SU治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），其后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不断于1个月），仍未取得良好血糖控制。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素继发性失效原因1、患者的因素：饮食控制不佳、运动少、精神紧张、服药方式错误等，实际不能算是真正原因。2、疾病的因素：T2D的本身β细胞功能进行性减；某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）；合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染。当今四大类口服降糖药物磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）影响SU的疗效的因素继发性失效原因3、治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”；高血糖降低药物的吸收和毒性作用；同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。4、原因不明占继发失效的大部分。当今四大类口服降糖药物1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物格列奈类药物（Meglitinide）包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。1.作用机制2.适应症3.禁忌症当今四大类口服降糖药物格列奈类药物（Meglitinide）作用机制以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。当今四大类口服降糖药物格列奈类药物（Meglitinide）作用机制不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用当今四大类口服降糖药物格列奈类药物（Meglitinide）作用机制这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低，且对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。当今四大类口服降糖药物格列奈类药物（Meglitinide）适应症1、以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。2、无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。当今四大类口服降糖药物格列奈类药物（Meglitinide）禁忌症1、T1D患者；2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者；3、严重肝肾功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者；5、对格列奈类药物过敏者。当今四大类口服降糖药物2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是目前国外惟一应用的双胍类药物。当今四大类口服降糖药物作用机制1.降血糖的作用机制双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)当今四大类口服降糖药物作用机制1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)当今四大类口服降糖药物作用机制1.降血糖的作用机制(3)、其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)当今四大类口服降糖药物作用机制(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)2.降糖外的作用当今四大类口服降糖药物适应症2、双胍类药物(Bi