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王译，麻亮亮2016.6.28病史简介夏xx，男，55岁诊断：AML-M2合并疾病：声带占位；BM：原始细胞49%；t(9；22)(q34；q11)；BCR/ABLP190融合基因阳性；突变TET2EXON11、ASXL1EXON12、DNMT3AEXON2阳性；DNMT3A蛋白是一种甲基转移酶，TET2基因与DNA甲基化有关，突变导致造血干细胞自我更新能力增强，分化能力受损；均提示预后不良。ASXL1突变与FLT3/ITD、MLL/PTD、PF6突变提示预后不良。治疗简述6.6T38°C哌拉西林6.12CT提示肺部病变，伏立康唑6.18和6.19T39°C6.16，皮疹，Fig低，T37.6，改为泰能；CT略有好转。6.21停泰能，加哌拉西林，改口服威凡6.21加伊马替尼0.4qdD-二聚体1.03mg/L讨论项目中性粒细胞缺乏伴感染概述及应对策略血液科部分常见抗生素适应症纤维蛋白原血症溶解亢进：原发性和继发性中性粒细胞缺乏伴发热（AgranulocytosiswithFever，ANCF）常用指南推荐抗菌药物临床应用指导原则（2015版）中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016版）Chineseguidelinesfortheclinicalapplicationofantibacterialdrugsforagranulocytosiswithfever（ver.2016）《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》（2012版）美国感染病学会（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）《发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南》（简称IDSA指南）第4届欧洲白血病感染会议（ECIL）《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热经验治疗指南》（简称ECIL-4经验治疗指南）《欧洲细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热目标治疗指南》（简称ECIL-4目标治疗指南）一、定义1.中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×10^9/L或预计48h后ANC＜0.5×10^9/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC＜0.1×10^9/L。2.发热：口腔温度单次测定≥38.3℃（腋温≥38.0℃）或≥38.0℃（腋温≥37.7℃）持续超过1h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。全身状况不良的患者（尤其是老年患者）在发生感染时可能无发热甚至体温降低。ANCF流行病学及高危因素＞80%以上造血系统恶性肿瘤、10%~50%实体肿瘤≥1个疗程化疗后；HSCT发生ANCF时常伴较高死亡率（12%~42%）；国内医疗条件，粒缺持续21d时感染的发生率明显增高；发热临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低；非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例：中国CHINET细菌耐药监测网的数据显示，2011-2014年在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%~37.7%；非发酵菌在革兰阴性菌中的检出比例为37.2%；非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高。近10年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从2005年的30%左右上升至2014年的62.4%。2015年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%。ANCF流行病学及高危因素*非发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌称为非发酵菌，主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。近年，非发酵菌在革兰阴性杆菌中所占的比例明显增加，上海已达三分之一，其耐药程度比较突出，已成为临床抗菌治疗的难点。如嗜麦芽窄食单胞菌和黄杆菌分别有97%和69%对亚胺培南等碳青霉烯类有耐药，91%的产碱杆菌和48%的嗜麦芽窄食单胞菌对四代头孢耐药。耐药监测资料显示头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用，哌拉西林/他唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强，氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属作用良好。环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好，SMZ-TMP对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用，临床上可酌情选用。ANCF流行病学及高危因素近期完成的中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示：①中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏7d是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素；②在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等；③能够明确感染微生物的比例为13.0%，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%；④目前我国中性粒细胞缺乏患者感染的常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌［包括耐万古霉素肠球菌（VRE）］、链球菌属、金黄色葡萄球菌［包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）］、凝固酶阴性葡萄球菌。⑤不同感染部位的致病菌谱有明显差异，如血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺感染则以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。三、ANCF诊断1.进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。2.实验室检查：至少每3d复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。3.微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学四、治疗原则1.尽早开始经验治疗。2.选择药物应覆盖可能引起严重并发症，威胁生命的常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。3.常规使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物，如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类作为首选。4.对于血液动力学不稳定者，可联合抗革兰阳性球菌的药物。初始经验性抗菌药物治疗初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学/药物效应动力学、不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。低危ANCF对于低危患者，其初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重最好能在1h内到达医院。不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达医院的患者应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。高危患者根据危险度、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性对患者进行个体化评估。病情较轻的采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后。在以下特定情形，初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）；⑤任何部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。高危患者替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用；利奈唑胺在肺、皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好；达托霉素不适用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染和导管相关感染作用较强。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗；检出细菌如为耐药菌，可参照表5选择药物。对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。五、抗菌药物治疗的疗程抗菌药物治疗应持续用于整个粒缺期，直至ANC≥0.5×10^9/L。适当的疗程已结束、感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。八、抗菌药物预防用药的指征高危患者预防性用：氟喹诺酮、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应用第三代头孢。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC＞0.5×10^9/L或出现明显的血细胞恢复证据。长期预防性应用喹诺酮类可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。低危患者不推荐预防性应用抗菌药物。不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。在插管前或应用CVC时，不推荐常规鼻腔给药或全身应用抗菌药物预防细菌定植或血流感染。不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。异基因造血干细胞移植患者，建议预防性用药以防止感染。侵袭性真菌病治疗初级预防二级预防经验性治疗诊断驱动治疗治疗原则诊断驱动治疗（抢先治疗）：经验性治疗是以缺乏特异性的持续发热作为起始标志，因而会出现过度应用抗真菌药物的可能，从而带来药物相关毒性和花费增加的弊端。随着IFD的早期诊断技术广泛应用：血清半乳甘露聚糖检测（GM试验）、（1,3）-β-D葡聚糖检测（G试验）、影像学普及如胸部CT，使得临床医生能尽早鉴别出患者是否存在IFD。诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，同时合并IFD的微生物学标志（如GM、G试验阳性，非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染典型改变：致密、边界清的病灶，伴或不伴晕征、空气新月征和空洞形成）而又不能达到确诊或临床诊断时，给予的抗真菌治疗。部分药物适应症—头孢1.第一代头孢菌素：主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、A组溶血性链球菌和肺炎链球菌等所致的上、下呼吸道感染，尿路感染，血流感染，心内膜炎，骨、关节感染及皮肤及软组织感染等；常作为外科手术预防用药。敏感菌所致的轻症病例。2.第二代头孢菌素：注射剂代表品种为头孢呋辛。主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、血流感染、骨关节感染和腹腔、盆腔感染。常用围手术期预防用药物，感染中的轻症病例。3.第三代头孢菌素：主要品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮。适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎