化瘀解毒法辅助西医治疗肝癌的临床研究

化瘀解毒法辅助西医治疗肝癌的临床研究作者：陈丽霞2013级（专升本）临床医学专业摘要:原发性肝癌由于其起病隐匿，疾病进展快，确诊时大多患者已属中晚期，失去了外科治疗的最佳时机，临床疗效往往不佳。但是随着中医学者的不断努力和探索，目前已经形成了以中西医结合治疗为主的综合治疗模式，治疗效果较前明显提高。本研究通过对三黄散结胶囊临床疗效的评价，提出以化瘀解毒为法辅助西医化疗介入，治疗中晚期原发性肝癌，探讨中晚期原发性肝癌的中西医结合治疗。关键词：化瘀解毒；三黄散结胶囊；原发性肝癌一、绪论原发性肝癌（Primarylivercancer）是指原发于肝细胞或胆管细胞的恶性肿瘤，是常见的恶性程度较高的肿瘤之一，由于肝癌发病率高，早期诊断率低，治疗效果欠佳。流行病学统计，多年来罹患肝癌的人数在世界范围内都呈现上升趋势。我国是肝癌的高发区，在全国范围都有散发，但以东南沿海为更常见。由于肝癌起病隐匿，患者早期常常无自觉症状，加之受经济条件、诊疗水平等因素的影响，大部分肝癌发现时已属晚期，失去了早期外科手术治疗的机会。目前，虽然手术、肝动脉化疗栓塞术、放化疗是构成西医治疗肝癌的主要手段。但多学科、多种方法联合应用已成为必然趋势，根据不同条件采用不同的治疗方法已是大势所趋，合理的综合治疗疗效显著优于单一治疗。经过中医学者的不懈努力，中医药已经在肝癌的治疗中发挥着不可获缺的作用。中医药治疗适用于肝癌的早、中、晚各期，可以与临床各种治疗手段相结合，广泛参与到肝癌的治疗当中。中医治疗肝癌有着悠久的历史和丰富的经验。从《黄帝内经》到《伤寒论》、《金匮要略》、《圣济总录》、《张氏医通》等，对肝癌的症状、病机、治疗皆有论述，属于“癥瘕”、“脏结”、“黄疸”、“臌胀”、“积聚”等范畴。目前对肝癌病因多认为，在于“正虚”与“癌毒”两个方面。其发生是由于饮食内伤、情志失调、或外邪侵袭，致肝脾受损、气机阻滞、瘀血内停、湿热邪毒蕴结，日久渐积而成。病位以肝脾为主，晚期可伤及肾阴。病机总的来说是本虚标实，虚以脾气虚、肝肾阴虚为主，标实即指邪毒内蕴、气血瘀滞、痰湿蕴结。在临床中，应根据病情的具体发展，患者的体质状况而加以辨证论治。肝癌发展到中晚期，临床大多数患者出现积块、黄疸、臌胀、疼痛等瘀毒互结的表现。因此针对此期肝癌证候特点、演变过程及治疗规律，我们以“化瘀解毒”为主要治疗大法，兼以“散结，清热，益气补中”拟定了三黄散结胶囊，并进行了其辅助治疗中晚期原发性肝癌的临床随机对照研究。二、原发性肝癌西医临床研究进展肝癌是对原发性肝癌（Primarylivercancer）的简称，是指原发于肝细胞或胆管细胞的恶性肿瘤。多年来肝癌发病率高，早期诊断率低，治疗效果欠佳，往往严重影响肝癌患者的生活质量。但是随着医疗技术水平的提高及分子生物学领域的不断发展，目前肝癌多采用手术、介入、生物等综合治疗手段，大大提高了肝癌患者的生存期和生活质量。现就近十年来西医对肝癌的临床研究情况做一概述。(一)流行病学和发病率世界不同地区流行的危险因素不同，肝细胞癌（hepatocellularcarcinomaHCC）的地理分布也不均匀。在亚洲、非洲和地中海沿岸地区HCC是最常见的肿瘤之一。在美国每年诊断约有6000例新病例。在非洲撒哈拉沙漠以南的地区，主要是莫桑比克和津巴布韦、中国东南和台湾，HCC发生率高，每年100000人口超过30例。在发达国家中，日本的HCC发病率最高，达每年每10万人口15例；而其余发达国家发病率居中（南欧为5～10/100000/年）和低（北欧和美国5/100000/年）。我国原发性肝癌发病率呈上升趋势，2000年发病数（包括台湾）为34.7万人，约占全世界原发性肝癌发病人数的50%左右。原发性肝癌死亡率仍然较高，我国原发性肝癌年平均死亡为20.40/10万（其中城市为19.98/10万，农村为23.59/10万）。近10年来，HCC的发病率在几个国家都发生了改变。这种现象可能与诊断工具有效性得到改善，以及危险因素的改变所导致的真正发病率增加有关。日本有资料表明HCC发病率的逐渐增高可能是由于普通人群中丙肝病毒（HCV）感染的流行增加。(二)HCC的病因及危险因素HCC通常在慢性肝炎的背景上发生，大多数病例既有恶性肿瘤本身又有肝硬化，后者通常是慢性肝炎的结果。虽然慢性肝炎的致病因素不同，但形态学过程和结局十分相似：坏死、纤维化、再生，并常常出现门脉高压和/或肝衰。因而HCC，就象静脉曲张出血、肝性脑病和腹水那样，是肝硬化的一种可能并发症。流行病学研究表明，HCC的主要危险因素是年龄、性别以及任何病因导致的肝硬化。由于酗酒和/或乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）的慢性感染在肝细胞癌发生上的有关作用，因人群不同而不同。研究表明：HBV和HCV两者在HCC的发病上起协同作用。1.年龄和性别与年龄的发病关系反映了危险因素（HCV或HBV）的获得与肝癌发生之间的时间间隔。值得注意的是，在某些HBV流行地区，比如非洲的莫桑比克和中国大陆的沿海地区，HBV垂直传播发生高，因而HCC多发生于年青人。至于性别，全世界范围内HCC的发生以男性占优势，男:女之比约4:1。流行病学、动物实验和临床研究表明，雄激素可诱发肝脏恶性肿瘤。鉴于HCC的AR（雄激素受体）比癌组织显著增加，并在体外HCC细胞主动摄取睾酮，提示HCC是一种雄激素依赖性肿瘤，因此男性发病率高于女性。性激素诱发肝肿瘤的临床特点为：不伴肝硬化，停止使用性激素后，许多良性肿瘤自然消退，恶性肿瘤亦有长期存活的报道。一般认为性激素相关的HCC，生存期比较长。鉴于HCC有性激素受体，为HCC内分泌治疗提供了根据。2.肝硬化肝硬化是与HCC有关的最重要的危险因素。在西班牙HCC以肝硬化为基础的病例占80%以上，在肝硬化病人中HCC的年发生率为3%～5%。巴塞罗那的资料表明，经详细检查，5%的代偿性肝硬化诊断为HCC。当检查肝硬化并发食管胃底静脉曲张出血的病人，这个百分比上升到15%；当检查发生自发性细菌性腹膜炎的肝硬化病人时，其中20%为HCC。此外在日本、意大利和美国尸检研究表明，在肝硬化病人中HCC的发生率为20%～80%。3.乙肝病毒乙肝病毒（HBV）是HCC的一个重要致癌因素。在HBV感染的高流行地区HCC发生率高，表明了HBV与HCC之间的联系。此外随访研究表明，在HBV携带者中发生HCC的危险也明显增高，在慢性肝病患者中则更高，而在无慢性肝损害的健康携带者中，这种危险没那么高。HBV的肿瘤基因机制被认为是基于基因损害，这种损害与慢性炎症和HBV的DNA整合到宿主基因组有关。4.丙肝病毒流行病学研究表明，丙肝病毒（HCV）与HCC的发生有关。在HCC病人中抗HCV抗体的阳性率，在南欧和日本为70%～80%，在中国和南非约30%。约20%的HCC病人同时存在慢性HCV感染和HBV感染或酗酒，这些因素可能在HCC的发生上有相互作用。虽然慢性HCV感染病人发生HCC的危险增加，但没有HCV肿瘤基因直接作用的证据，因而认为HCV可能是通过诱导慢性炎症坏死性的肝炎，来发生肝硬化，而促进HCC的发生。因为研究表明：HCC很少在HCV阳性的正常肝脏发生，而大多数病例在与HCV有关的肝硬化情况下发生。5.酒精酒精（alcohol）本身不是致癌物，它对肝癌的发生起间接作用。酒精可导致酒精性肝硬化，在肝硬化基础上再发生HCC。一些研究表明，酒精与HCV感染起协同作用，因为酒精性肝硬化伴HCV感染的病人比具有两者任一因素的病人HCC发生率都高。在美国和意大利，酒精占HCC病因的32～45%。超过1800万的美国成人滥用酒精，比HCV的患病率要高5倍。每天80克，超过10个月的酒精摄入增加了HCC约5倍的发病率。每年有1%的人因为酒精引起失代偿性肝硬化进而发展为HCC。HCV感染者若饮酒会使其患HCC的风险加倍。6.曲霉毒素黄曲霉毒素为强烈的致癌物，在潮湿条件下可污染贮藏的食物，而且流行病学研究表明，污染程度与HCC发生率有关。台湾最近的研究表明，那些具有可测定的黄曲霉素B1血清水平的病人HCC发生的多变量校正后的可能性比率为5.5。黄曲霉毒素B1诱发P53的249密码子突变，这可能是导致HCC发生的机制之一。然而黄曲霉毒素污染的高发区与HBV感染高发区有地区的重迭性，因此，黄曲霉毒素的肿瘤基因作用部分可能还与HBV的协同作用有关。7.服避孕药这类药物对照研究的目的大多数是决定性激素避孕药是否能增加妇女患HCC的危险率，以及与HBV/HCV感染的影响。在肝炎非流行地区口服避孕药的妇女HCC的相对危险为2～4倍，而肝炎流行地区的妇女仅为1倍，因此还不能说明避孕药和HBV/HCV之间有协同作用，但口服避孕药可以增加患HCC的相对危险率。8.遗传传因素业已证明，HCC的发生是遗传和环境共同作用的结果，HCC的发生在多基因基础上有主基因的作用。台湾学者进行的一项病例对照研究发现，HBV阳性肝癌患者的一级亲属有HCC增加的危险。患HCC的调整率比（OR）为2.4，若家中有＞2例的HCC患者，则OR增加到5.5。病例一级亲属比对照一级亲属更易发生HCC。HCC高发家族可能与家族成员暴露于同一危险因素的机会增多有关，如HBV在家族成员中的相互传染或饮用同一污染水源，使得HCC发病具有家族聚集性.但遗传因素在HCC病因中的作用仍不可忽视。三、肝癌西医的治疗进展(一)手术治疗多数的临床研究表明，手术治疗仍是提高原发性肝癌远期疗效的首要方法，但目前仅10%～15%的HCC病人能获得有效的外科治疗，包括肝移植和手术切除治疗。为此早期诊断提高肝癌手术切除率尤为重要。1.手术切除部分肝切除术是肝功能储备良好（ChildA级）的小肝癌的最佳治疗选择，可惜诊断HCC时只有不足30%的患者具有手术切除的机会，肿瘤较大、发生血管侵犯、肝外转移或肝功能储备差等原因限制了手术的机会。2.原位肝移植通常，原位肝移植适于肝硬化严重、不能耐受手术切除且无血管侵犯及肝外转移的小肝癌（单个肿瘤≤5cm或肿瘤数目≤3个且每个肿瘤≤3cm的患者，可同时去除肿瘤及严重硬化肝），对仔细选择小HCC患者进行肝移植治疗的疗效优于外科切除，1年生存率约80%，3年生存率约70%，微血管浸润是影响预后的关键因素。手术死亡率约10%。有时乙型肝炎和（或）丙型肝炎肝硬化患者血清AFP水平持续升高，但影像学检查可能无占位性病变发现，有研究观察到这些患者手术移出肝中可发现HCC，因此，对于AFP持续升高但未发现占位病变的肝硬化患者可考虑进行肝移植。(二)非手术治疗HCC的非手术治疗是为了控制病情，可用作手术切除或肝移植的辅助治疗。当肿瘤多发或过大、发生血管累及或伴发其他脏器严重病变，手术治疗为禁忌时，主要考虑非手术治疗。(1)局部消融治疗：其中经皮酒精注射（PercutaneousethanolinjectionPEI）的应用最为广泛。通过使蛋白变性及血管栓塞效应破坏肿瘤组织，肿瘤直径≤5cm且数目≤3个者适于PEI治疗。该疗法对直径≤3cm小HCC瘤组织的完全破坏率可达70%～80%。但对于直径＞5cm的肿瘤疗效欠佳，数次治疗后仍有肿瘤的复发。(2)化疗栓塞HCC较大不适于手术切除及原位肝移植的患者通常适用于经肝动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）治疗。正常肝组织的血供主要来自门静脉，而HCC的血供主要来自肝动脉。(3)全身化疗HCC对化疗药物不敏感，阿霉素、顺铂、丝裂霉素及5-氟尿嘧啶单用或联合用药进行全身化疗的毒性均较大，疗效不显著。选择供应肿瘤的肝动脉注入化疗药物，可提高局部药物浓度，降低全身毒性，疗效优于全身化疗，但对生存率并无明显提高。四、中医药在原发性肝癌介入治疗中的应用(一)临床资料依据临床研究方案中制定的病例纳入标准，3家医院共收集患者120例，全部为2004年12月至2007年3月间住院或门诊病例，其中地坛医院为68例，东直门医院23例，东方医院29例。(二)原发性肝癌的治疗现状原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率