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程鲁榕(仅代表个人观点）化药原料药及其制剂药理、毒理研究申报资料的撰写要求及存在的问题8.09申报资料的规范与新药研发申报资料的规范要求与问题新药的利弊权衡与临床评价主要内容申报资料的规范与新药研发申报资料的规范要求与问题新药申报资料的利弊与评价主要内容新药资料的规范与撰写新药研发工程的重要一环影响审评的限速因素之一重新审视新药立题的时机举例管理部门高质量的资料审评部门快速查阅与评价推进注册进程利于与企业信息交流降低申报成本规范申报资料的目的申报资料的规范与新药研发申报资料规范要求与问题新药利弊权衡与临床评价主要内容我国对于药理毒理研究资料撰写要求SFDA:新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求2005年《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》CDE推行：规范的申报资料质量管理体系GoodDossierPractices-GDP基本要素熟悉法规、有专业、责任心强沟通协调能力强，学科间黏合剂树人CDE推行：规范的申报资料质量管理体系GoodDossierPractices-GDP基本要素试验数据：科学设计与监察审核资料撰写：指南要求与科学评价体系建立：内部质控与专家审核管事良好申报资料质量体系GoodDossierPractices-GDP强调研发的全过程管理如：前期调研、立题论证、研究方案研究方案方案实施数据结论资料管理药理毒理各试验的可借鉴性不同类别侧重点不同资料整理的重点选择有代表性-药理毒理研究资料综述-主要药效学试验资料-长期毒性试验资料模板一、撰写药理毒理研究资料一）涉及的内容不同类别申报资料项目有不同资料撰写的基本思路是一致的针对常见、易忽略的问题举一反三申报资料符合要求-提供项目的完整性-试验排序的科学性-资料整理的规范性-研究评价的客观性原料+制剂申报资料整理-使用原料试验-原料、制剂分别试验药理毒理研究资料内容•药理毒理研究资料综述。•主要药效学试验资料及文献资料。•一般药理研究的试验资料及文献资料。•动物药代动力学试验资料及文献资料。•急性毒性试验资料及文献资料。•长期毒性试验资料及文献资料。•过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。•复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。•致突变试验资料及文献资料。•生殖毒性试验资料及文献资料。•致癌试验资料及文献资料。•依赖性试验资料及文献资料。•免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。参考：“+”、“-”“±”注意:检查提交资料的完整性-试验项目有无遗漏-跟踪最新进展，确认无新的隐患-了解管理要求，确认立题可行性-了解临床用药人群-试验针对性-药理毒理申报资料检查试验项目有无遗漏是否忽略了基本、关键试验项目？-影响对该药研发立题的综合评价关注：首先要了解了药物本身的结构特性和临床用途、途径、周期、人群，及同类药的ADR等-药理毒理申报资料检查试验项目有无遗漏例结构-光毒性试验设计–增加相应试验例结构：肾脏毒性长期毒性-针对指标-药理毒理申报资料检查跟踪最新进展，确认无新的隐患关注：与已上市药品属同类结构/成分的药品近期在临床发现潜在的毒性申报前未注意新发现ADR-要求补充免疫毒性试验资料或相关文献-如有充分理由不进行试验，资料中应阐述未进行试验的充分理由-药理毒理申报资料检查了解管理要求，确认立题可行性申报含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡等遗漏了立项或依赖性试验-重新立项：退审-依赖性试验资料预计试验周期超过补充时限-退审？-药理毒理申报资料检查SFDA-国食药监安[2006]587号推进实施《药物非临床研究质量管理规范》自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。-药理毒理申报资料检查了解临床用药人群，确认试验针对性儿童用药:关注试验动物的选择成年动物试验的替代？可能要求：-重新补充幼年动物长毒试验重点介绍药理毒理研究资料综述主要药效试验长期毒性试验要求与问题模板药理毒理研究资料综述模板药理毒理研究资料综述的基本原则药理毒理研究资料综述药学研究药理毒理研究临床关心问题了解药理毒理资料撰写的指导原则试验排序参照注册申报资料顺序结合各试验，重点摘要关键的结论结合适应证、用药特点和方案、用药人群、用药周期等注意各试验项目和结论的相互衔接、融会贯通，注意结合立题依据的评价基本原则注意发现和分析各试验间的相关性和矛盾问题，针对矛盾问题分析、解释或寻找依据，进行综合分析、评价。对发现的问题及时补充必要的试验。结合上市同类药的有效和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找申报药物的特点（优/劣），提出支持临床试验的充分依据和临床试验中应该注意的问题。预测其临床开发前景。基本原则撰写药理毒理研究资料综述1概述2药理毒理各试验的综述和评价1概述内容药物背景：结构/成分/处方、专利情况、可能作用机制、适应证、给药途径、作用特点、相关药物研究进展及支持该药研发的有关依据等。同类结构/组分药临床使用情况：疗效、不良反应评价的最新进展。申报新药与已经上市药比较的预测优势等。注册分类依据：法规条文与检索依据等。2药理毒理各试验的综述和评价重点提炼各试验与适应证相关的结论主要研究结果的全面、扼要总结有效性是否支持适应证？安全范围和毒性反应的可接受性？综合利弊评价是否能保证临床试验进行？立题依据是否成立？各试验归纳顺序按申报项目排序提供必要的、更清晰的试验结果表格数据分别归纳：主要药效学针对适应证-体外/体内模型的评价动物药理学特性量效或时效关系即：在何动物（模型）/剂量/途径/频率下产生何药效作用，阐述其特点主要药效学试验评价药效强度、快慢与疾病的相关性与其他同类药物比较特点作用机制特点等是否支持所申报的适应证有无重要的临床文献或论著支持等一般药理学试验针对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统或其他相关系统归纳上述试验结果或结论，结合其他试验结果，总结主要药效以外的药理作用，评价对临床试验或其他试验可能产生的关联和可能的提示。注意不要漏项：例：一般药理学试验未观察本品对机能协调运动的影响，请补充相关试验。动物药代动力学试验简述动物药代（吸收、分布、代谢与排泄）特征，提供主要药代参数。数据较多如药代参数-表格整理简介生物分析方法。分别对药物吸收、分布、代谢与排泄研究结果进行阐述内容包括：动物、途径、剂量、频率、具体结果，评价药物的体内特征，如吸收速率与程度、分布的主要器官与组织、代谢产物及排泄的主要途径等。描述不同动物及人的血浆蛋白结合率、对代谢酶的影响和药物相互作用等。口服制剂：生物利用度试验急性毒性试验描述不同动物单次给药的毒性反应给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒性反应及发生动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官或组织等。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量等。创新药：毒代数据，描述暴露水平并结合毒性反应分析。归纳上述试验结果或结论。也可以与同类药物进行文献对比评价。长期毒性试验简单阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据详细描述毒性发生动物数、反应强度、在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关注评价结果与立题的相关性长期毒性试验如结合毒代，提供数据，并结合毒性反应，分析暴露剂量与毒性反应的关系。归纳上述结果或结论，结合药效、一般药理、药代等其他试验，根据适应证、用药人群等，对安全性进行总体评价和利弊权衡。对临床试验可能预期的影响提出建议。根据评价考虑是否可提交申报还是需要开展其他遗漏的补充试验。例长期毒性试验的综合评价适应证：原发性痛经动物：雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做原料药的急毒试验补做雌性动物长毒过敏性、刺激性、溶血性试验等描述各试验使用的方法依据、动物/细胞等、给药途径、频率、毒性反应。描述毒性反应出现的动物数、毒性反应出现的时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现阳性结果的剂量和数量、必要的照片/图片等。结合适应证评价临床使用的可行性。注射用XXX被动皮肤过敏试验方法出处？抗血清的制备均采用卵蛋白加百日咳诊断抗原，而未采用相应受试物制备抗血清。溶血性试验体外：可疑溶血→体内？刺激性试验临床iv/im，仅进行了iv→补im复方制剂复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验针对复方制剂的成分或组分需要进行拆方试验，根据各试验的结果，评价拆方试验结果对所申报复方制剂的药效、毒性、药代动力学的结果和药物的相互影响。评价组方的科学性、合理性、必要性，也可提供支持性的文献资料。遗传毒性（致突变）体外和体内试验。描述使用的细菌/细胞株/动物体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvrA）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致癌试验等。遗传毒性（致突变）现代研究发现：某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。动物试验：某成分对动物DNA有明显损伤作用等生殖毒性I、II、III段试验根据试验，对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎-胎儿发育的研究、围产期的研究进行描述包括动物、剂量、给药方案、研究结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床体征、未观察到不良反应的剂量(NOAEL)，如发育毒性的NOAEL等。如进行了毒代研究，列出Cmax、AUC、Ct等结果，并进行安全范围的评价。可根据具体情况分阶段申报，先申报II段（致畸敏感期）和/或I段。需注意的问题避免将各试验结果罗列而不进行前后试验之间的关联性分析和评价关注：各试验之间的结论是否有矛盾？例1：如一般药理大鼠出现腹泻长毒大鼠未发现分析：适应性反应？2种动物都出现？对临床参考的意义？各试验间的剂量设置是否符合评价要求？例2：长毒剂量设置如高剂量设置低于药效有效剂量-分析药物剂量设计的合理性重新调整方案补充试验？结合2种动物的毒性结果分析评价毒性结合临床疾病，权衡利弊，考虑研发风险结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？如：毒性较大的药物:-治疗慢性疾病、用于儿童/孕妇等考虑其有效、安全，权衡利弊-与已上市药比较，有无优势？-能否保证受试验者的安全？如：某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如肝或神经毒，进入临床试验？申报资料整理中发现问题及时补救主要药效学试验资料及文献资料主要药效研究各试验总结先体外后体内先重要后次要各药理毒理试验书写摘要-约200基本格式试验1试验2试验3目录摘要各试验分别书写各文献书写随后主要药效学试验撰写要点主要药效学：体外、体内、作用机制整理可考虑按以下顺序排列：封面目录摘要体外药效学试验体内药效学试验作用机制研究小结主要药效学试验封面内容：可参考或修改以下模板，根据具体增减。注册类别：化药？类资料XXXXX主要药效学试验资料及文献资料委托单位：试验单位：试验负责人：试验参与者：资料整理者：试验起止日期：原始资料保存地点：联系人姓名：联系人电话：药品注册申