同型半胱氨酸的临床应用

同型半胱氨酸临床应用许泼实河南省人民医院NH2OHHSOClinicalApplicationofHomocysteine内容提纲认识历史1HCY及其代谢2致病机制3检测方法4同型半胱氨酸的认识历史1933年美国麻省总医院急诊室，Butz和duVigneaud论及Hcy--一个8岁的小患者，颈动脉粥样硬致脑梗塞；32年后，麻省总医院儿科，Carson和Neil--一名9岁爱尔兰血统的小姑娘；--智力障碍，视力障碍，同型半胱氨酸尿症；HCY代谢过程中关键酶之一缺陷胱硫醚-β-合成酶(Cystathionine-β-Synthase，CBS)KilmerMcCully：Hcy理论的先驱哈佛大学教授KilmerMcCully博士，1969年；报道了1例出生35d婴儿死于血浆中Hcy过高，因患基因缺陷导致维生素B代谢障碍，尸检发现，该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤；首次提出：动脉粥样硬化和Hcy相关，可直接作用于动脉组织造成损害；不为学术界接受，被迫离开哈佛；1995年，诺贝尔化学奖。Homocystinuria下腔静脉栓塞造成的静脉扩张DilatedveinsinahomocystinuricpatientwiththrombosisoftheinferiorvenacavaHcy研究曾经很长时间被忽视药商愿意投入较多经费研究胆固醇；许多实验室认为血中tHcy浓度8-20μmol/L为正常值，而事实上许多研究表明tHcy浓度15μmol/L已经使心脏病发作、中风、外周血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加。何谓同型半胱氨酸？一种含巯基(SH)的氨基酸甲硫氨酸（Methionine）的中间代谢物血中存在形式：还原型HCY，1%双硫HCY，HCY-SS-HCY，5-10%混合双硫HCY：Hcy-SS-Cys，5-10%蛋白质结合二硫化HCY，75-90%通常测定血中总同型半胱氨酸含量(tHCY)正常人血浆中tHCY小于13μmol/L代谢途径损坏或由肾排泄不畅时，会累积而释放至血液中健康人群血Hcy浓度02468101214161820Frequency%SerumHomocysteineConcentration(mol/L)7.07.0-7.98.0-8.99.0-9.910.0-10.911.0-11.912.0-12.913.0-13.914.0-14.915.0-15.916.0-16.917.0同型半胱氨酸的代谢过程HSNH2OHOHomocysteineNH2OHOSCH3蛋氨酸+5-MethylTHF/甜菜碱蛋氨酸合成酶+VitB12叶酸胆碱蛋氨酸腺苷转移酶NH2OHOSCH3AdenosylSAM：腺苷蛋氨酸甲基转移酶OHOSAdenosylNH2SAH：腺苷同型半胱氨酸SAH腺苷转移酶AdenosylOHOSNH2NH2OOHCystathionine胱硫醚CBS：胱硫醚-β-合成酶H3C-CH2-COCO2Hα酮丁酸OHOHSNH2半胱氨酸ATP+SerineVitB6胱硫醚酶VitB6同型半胱氨酸两条代谢途径影响血同型半胱氨酸的因素遗传因素-胱硫醚β合成酶缺陷CystathionineSynthaseDeficiency-5,10–METHF缺陷或部分缺陷-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性营养因素-叶酸，VitB12，VitB6生理和临床因素-年龄，性别，雌激素-肾功能障碍-药物影响：nitricoxide，methotrexate，isoniacid,penicillamine，epilepticdrugs影响血同型半胱氨酸的因素其他因素-吸烟-敌意,紧张-低甲状腺素-器官移植-过度摄入没有过滤的咖啡HCY致病机理--损伤血管壁导致血管阻塞损伤血管内皮细胞，增强凝血功能促进血管平滑肌增殖其活化形式可促进血小板的激活同型半胱氨酸巯基内酯（HomocysteinThiolactone）干扰谷胱甘肽的合成自发氧化，刺激LDL氧化影响体内的转甲基化反应，有基因毒及细胞毒作用心脑血管疾病糖尿病肾病中风老年性痴呆，血管性痴呆静脉栓塞习惯性流产同型半胱氨酸升高相关疾病妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低及某些新生儿缺陷，神经管缺陷骨质疏松，骨折老视肿瘤同型半胱氨酸升高相关疾病神经管缺陷，NeuralTubeDefects,NTDsHcy水平每升高5μmol/L与心脑血管疾病危险度的关系相关疾病性别危险度(95%CI)冠状动脉疾病男1.6(1.4-1.7)脑血管疾病男/女1.8(1.4-2.3)外周血管疾病男/女6.8(2.9-15.8)Bousheyetat,JAMA.19951.000.900.800.700623451YearsProportionsurviving99-1515-2020Mortalityincoronaryarterydiseasepatientsvs.plasmatHcyatbaselineNygårdetal,1997心血管疾病的危险性051015202530正常人胆固醇吸烟高血压同型半胱氨酸水平正常的病人同型半胱氨酸水平升高的病人其他危险因素GrahamIMetal.JAMA.1997;277:1775-1781.tHcy水平可预测高血压病人的死亡独立预测左心室射血分数(LVEF)和高血压病人死亡;一组936名高危病人，平均随访4.5年；回归分析显示，tHcy是LVEF降低最强的预测因子(p=0.001)，超过了2型糖尿病和吸烟；降低LVEF的机制还需要进一步研究。ArteriosclerThrombVascBiol2005;25:115-121HHcy是充血性心力衰竭的危险因素弗雷明汉心脏研究中心，2491例病人8年的随访研究《美国医学会杂志》，2003-3在没有MI病史的成人中，血浆同型半胱氨酸浓度增高与以后发作充血性心力衰竭（CHF）呈独立性明显相关。控制已知的CHF危险因素后分析显示，血浆同型半胱氨酸水平与CHF相关危险度：女性1.93，男性1.84。MI:心肌梗塞(MyocardialInfarction)CHF:充血性心力衰竭(CongestiveHeartFailure)同型半胱氨酸与VD1092例非痴呆病例样本的随访研究VD是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征血浆Hcy增高是患痴呆的强烈、独立危险因子可能的机制刺激血管平滑肌细胞过度增殖激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡血管性痴呆(VascularDementia．VD)同型半胱氨酸与血液高凝相关损伤血管内皮细胞：内皮细胞丢失内膜增厚平滑肌细胞增生激活凝血系统，并消耗抗凝血、纤溶系统血管内皮的广泛损伤使AT-Ⅲ生成障碍高HCY—新的潜在肿瘤标志物许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的反应肿瘤细胞的活性肿瘤细胞的快速增生率早期标志物和监测复发的敏感标记高同型半胱氨酸易导致骨折美国，“弗莱明汉研究（FraminghamStudy）”荷兰，“鹿特丹研究（RotterdamStudy）”和“阿姆斯特丹纵向加龄研究LongitudinalAgingStudyAmsterdam”1999名年龄在59～91岁之间近20年的追踪数据骨折风险指标“骨密度”与血中同型半胱氨酸含量无关老年人骨折中19%是由血中同型半胱氨酸含量高引起同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构2004年5月13日《新英格兰医学（NEJM）》同型半胱氨酸增高与男性猝死有关87例冠状动脉血栓症男性的尸检资料与男性不可预料的猝死有关，并且不依赖于年龄和其他危险因素合并糖尿病者尤为明显华盛顿全军病理研究院的RenuVirmani博士减少HCY可防冠状动脉再狭窄205名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验研究人员发现用叶酸、维生素B12、维生素B6治疗的患者，血清中的同型半胱氨酸明显减少，而且冠状动脉狭窄的速度也明显减缓。同型半胱氨酸抑制血管新生内皮源性一氧化氮(EndotheliumDerivedNitricOxide,EDNO)HH抑制血管新生的可能机制：导致内皮细胞损伤和EDNO形成减少减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力直接抑制了内皮细胞的增生和迁移同型半胱氨酸具有胚胎毒性我国每隔40秒钟就会有一个缺陷儿出生出生缺陷病因复杂，机理未清，出生后干预有心无力围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可降低胎儿神经管缺陷发生率同型半胱氨酸与优生优育同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6防治高同型半胱氨酸血症新策略胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6同型半胱氨酸检测高压液相（HPLC）酶标法（ELISA）荧光偏振免疫法（FPIA）离子色谱法毛细电泳法蛋氨酸负荷(PML)试验标本采集红细胞是产生Hcy的主要场所血清中的Hcy比血浆高血液样品收集后立即放置冰浴中或在1小时之内分离血浆酶免法使样本中所有形式HCY转为SAH，所测为总Hcy正常值范围成人空腹血浆总Hcy水平正常范围为≤10μmol/L；≥15μmol/L，高同型半胱氨酸血症HHcy；HHcy程度划分轻中重度15～3031～100100μmol/LPML：4h,6h血浆tHcy约为空腹血浆tHcy水平的3和2倍；儿童血浆tHcy水平约为成人空腹血浆tHcy水平的l／2。