吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响

Downloadedfromang.sagepub.comatYaleUniversityLibraryonNovember15,2010脉管学:ResultsofSixMonthsofTreatment吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响：治疗6个月的结果E.Panchenko,A.Eshkeeva,A.Dobrovolsky,E.Titaeva,Ya.Podinovskaya,K.M.A.Hussain,Yu.KarpovandElizavetaPanchenkoANGIOLOGY脉管学199748:247DOI:10.1177/000331979704800308在以下网址可以查到此论文：::::::吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者行走能力与止血的影响：治疗6个月的结果E.Panchenko,MD,DScA.Eshkeeva,MDA.Dobrovolsky,PhDE.Titaeva,MSYa.Podinovskaya,MSK.M.A.Hussain,MDYu.Karpov,MD,DSc莫斯科，俄国Downloadedfromang.sagepub.comatYaleUniversityLibraryonNovember15,2010摘要71名周围动脉闭塞性疾病（PAOD）患者随机分为两组，同时采用不同的治疗方式。通过询问间歇性跛行病史、临床检查、多普勒压力评估或下肢动脉造影，以诊断周围动脉阻塞疾病。经过3个月的洗脱期，35名患者（组1）开始吲哚布芬（每天400毫克）治疗，另外36名患者用己酮可可碱（组2）（每天600毫克）治疗。来自各组的29名患者完成了6个月的治疗。这两种药物显著地提高了最大和无痛行走距离，但吲哚布芬效果要比己酮可可碱明显。周围动脉阻塞疾病患者表现出凝固性过高的迹象。在这两组治疗后，纤维蛋白原、D-二聚体和b血小板球蛋白浓度没有明显变化。作者观察到吲哚布芬治疗后血小板聚集下降，和己酮可可碱治疗后F1+2片段和PAI-1抗原的减少。FromtheDepartmentofAngiology,CardiologyResearchCenter,Moscow,Russia.@1997WestministerPublications,Inc.,708GlenCoveAvenue,GlenHead,NY11545,U.S.A血管学血管疾病杂志1997年3月简介间歇性跛行是一种自然病史变化较大的综合症1。间歇性跛行和周围动脉阻塞疾病治疗的主要目标是提高行走能力、抑制动脉粥样硬化病变恶化并减少心脏和脑血管事件。在治疗周围动脉阻塞疾病时，目前可以使用各种各样的药物。己酮可可碱在二十年前首次在德国推出，现在是世界上最流行的间歇性跛行药物之一2。但仍存在争论的问题是是否使用血管活性药物治疗间歇性跛行。另外，它们确切的作用机制目前仍不清楚。本研究的目的，是在周围动脉阻塞疾病间歇性跛行患者中，比较吲哚布芬（可逆性抗血小板药）3和己酮可可碱在行走能力和止血上的影响。材料与方法71名门诊患者（平均年龄57±1.5岁）参加一项随机、开放和平行的研究组；他们为FontaineII期周围动脉阻塞疾病间歇性跛行患者。在所有患者周围动脉阻塞疾病诊断时，采用临床检查和无创压力周边多普勒评估或下肢动脉造影方法。在试验前，每位患者签署知情同意书。在为期3个月的洗脱控制期间，患者未服用任何抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗血小板和血管活性剂或药物（具有血液流变性质的药物）。在洗脱期后，患者随机分为两组。在我们的研究中，由独立的观察员进行随机分组，并采用预先密封好的信封，其中里面装有药物的名称。第1组患者开始用吲哚布芬治疗，每天服用400毫克的剂量，第2组患者服用己酮可可碱，每天600毫克剂量。在治疗的6个月期间,13名患者退出了研究：第1组6名和2组7名。组1/组2中止治疗的原因分别如下：胃炎2/0、中风0/2、癌症1/1、胆道运动障碍0/2、社会原因2/2以及创伤后摘除1/0。因此，只有58名（每组29名）患者完成为期6个月的治疗。这两组患者在以下方面具有可比性：年龄、间歇性跛行时间、周围动脉阻塞疾病手术治疗、最大行走距离、心绞痛频率，以及心肌梗死。各组之间在以下主要风险因素方面无显著差异：高血压、脑血管意外、糖尿病、身体质量指数（BMI）、吸烟、胆固醇和甘油三酯浓度（见表1）。在每名患者中，进行6次跑步机测试（14％坡度和1.7mph速度）：其中3次测试是在每位患者洗脱期后（时间间隔为1个星期）进行；只有那些最大行走距离变化不超过20％的患者才可参与此研究。另外的3次跑步机测试，则在治疗期间（治疗后第1个月、第3个月和第6个月）进行。Downloadedfromang.sagepub.comatYaleUniversityLibraryonNovember15,2010在所有患者中，收集三次分析用的血液。在治疗的第3和第6个月，在基准水平上测量血小板聚集和常规血液化学。在基准水平以及疗程结束后，测试止血参数情况。通过动力学光度法，研究纤维蛋白原4。体内血小板活化标志以及β-血小板球蛋白（β-TG）测定时，可采用酶联免疫吸附（ELISA）法（BoehringerMannheim公司）。凝血活化标志和凝血酶原片段1+2使用ELISA法测定（Behring）。该组织纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）根据根据Chandler等人的方法评估5，同时采用酶联免疫吸附试验试剂盒（Kabi）。D-二聚体，作为纤维蛋白溶解最终产品的一种以及血管内纤维蛋白沉积的标志，可采用ELISA法测定（BoehringerMannheim公司）。血小板聚集（PA）采用聚集表（Chronolog-440）进行记录。添加诱导剂以确定最终浓度：10-6M的二磷酸腺苷ADP、10-7M的激活血小板因子（PAF）和10-5M的5羟色胺（5-HT）。结果使用平均±SEM表示。在统计分析时，使用Mann-Whitney、Wilcoxon符号秩、Student's和卡方检验。结果在这份报告中，这两组患者的最大行走距离有显著的增加；但在治疗6个月后这个参数（D％）的相对增加上，使用吲哚布芬治疗的患者高于己酮可可碱治疗的患者（表2）。在吲哚布芬治疗组上，我们在治疗后观察到ADP和PAF诱导的PA水平在统计学上具有显著的减少以及II期PA的出现。与之相反的是，在己酮可可碱治疗组上，最大ADP诱导的PA水平在治疗6个月后增加。己酮可可碱对PAF诱导的PA水平以及II期PA频率不产生影响（表3）。表1间歇性跛行患者特征第1组(n=29)第2组(n=29)P年龄（岁）57±1.657±1.3NS间歇性跛行时间（年）6.4±1.06.3±0.8NS最大步行距离132±5.9115±8.5NS间歇性跛行进展稳定性55.2%44.8%NS逐步性44.8%55.2%NS间歇性跛行Fontaine阶段IIA48.3%51.7%NSIIB41.4%58.6%NS一年内间歇性跛行外科治疗17.1%17.1%NS头臂系统动脉粥样硬化的超声迹象72.4%51.1%NS心血管疾病临床症状24.1%24.1%NS心绞痛27.6%27.6%NS在6个月前20.7%17.2%NS肺动脉高压34.4%44.8%NS中风在6个月前6.9%13.8%NSII型糖尿病13.8%10.4%NS身体质量指数（kg/m2）25.4±0.5226.2±0.61NS吸烟病历100%100%NSDownloadedfromang.sagepub.comatYaleUniversityLibraryonNovember15,2010停止吸烟31%31%NS主动吸烟69%69%NS胆固醇(mmol/L)6.0±0.206.3±0.17NS甘油三酯(mmol/L)1.8±0.192.3±0.35NS伴随治疗(%)硝酸盐13.8%13.8%NS硝苯地平17.2%17.2%NSIC=间歇性跛行,US=超声,CVD=脑血管疾病MI=心肌梗死第1组：使用吲哚布芬治疗的患者第2组：使用己酮可可碱治疗的患者表2吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者步行能力的影响组基准一个月治疗3个月后6个月180±5.3115±8.6***160±22.3**184±27.1**无痛行走距离（米）266±6.694±13.4*116±17.4**93±8.1***1132±5.9188±15.5***237±28.1**275±30.7***最大步行距离（米）2115±8.5159±18.9*188±26.2**156±10.2***143±10.1*80±20*108±21.4*最大步行距离D%P=0.008240±14.4*62±19.8*42±9.7**组中P0.05和基准**组中P0.01和基准***组中P0.001和基准PFWD=无痛行走距离,MWD=最大步行距离第一组：第1组：使用吲哚布芬治疗的患者；第二组：使用己酮可可碱治疗的患者Downloadedfromang.sagepub.comatYaleUniversityLibraryonNovember15,2010表3吲哚布芬和己酮可可碱对间歇性跛行患者血小板功能的影响参数组基准治疗3个月后治疗6个月血小板(cells/L)×10-312ADP诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时%pts12PAF诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时%pts125-HT诱导的PA最大PA(%)12第二阶段时%pts12血小板球蛋白(IU/mL)12*组中P0.05和基准**组中P0.01和基准***组中P0.001和基准第一组：第1组：使用吲哚布芬治疗的患者；第二组：使用己酮可可碱治疗的患者在这两组患者中，纤维蛋白原、β-TG、D-二聚体及F1+2片段基准浓度均高于正常值的上限。在这两个治疗期间，纤维蛋白原、β-TG和D-二聚体浓度没有明显的变化。请注意，在治疗结束时，由于己酮可可碱的诱导，使得F1+2片段显著减少（表4）。PAI-1抗原基准浓度高于己酮可可碱，同时经过六个月的己酮可可碱治疗后显著减少。在吲哚布芬治疗上，我们没有看到类似的效果。此外，在治疗期间，相对于第2组患者，第1组患者的PAI-1抗原浓度出现增加。在PAI-1活性变化上，则两组（表4）相似。讨论对使用不同药物治疗的两组患者研究表明，这项试验中两种药物均有效且有较低的发病率。然而，在患者服用6个月后的最大行走距离变化上，吲哚布芬治疗组高于己酮可可碱治疗组。其他研究人员在早期已证实，为期6个月的吲哚布芬的治疗，可以改善跛行的症状6,7。这些报告还表明，周围动脉阻塞疾病患者具有较高的常见风险因素，如高浓度胆固醇、甘油三酯和纤维蛋白原、凝血酶原转换阶段的凝血激活、血小板活化和血管内纤维蛋白沉积的迹象。