剑桥大学开发皮肤细胞生成神经细胞的新方法

剑桥大学开发皮肤细胞生成神经细胞的新方法皮肤生成成熟的神经细胞的一种新方法大大提高对神经退行性疾病的认识，以及加速新药物和干细胞为基础的再生医学的开发。这些都是使用增强的转录因子将体细胞生成的神经细胞皮肤生成成熟的神经细胞的一种新方法大大提高对神经退行性疾病的认识，以及加速新药物和干细胞为基础的再生医学的开发。相关文章发表于2014年5月12日的《Development》杂志上。通过研究发育中的蝌蚪的神经元是如何形成的，英国剑桥大学的研究人员可识别能够加速人类神经细胞成熟过程的途径。该研究结果发表在5月27日发行的发育学杂志上。通过这种新方法生成的神经细胞显示出与人体内发现的成熟细胞相同的功能特征，创建一个研究与年龄有关的疾病，如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，以及用于新药的试验研究的更好的模型。最终，该技术也可以被用来产生成熟的神经细胞用于移植到各种神经退行性疾病的病人中。干细胞是我们的万能细胞，它可以发育成体内几乎所有类型的细胞。干细胞内，也有告诉它何时分裂，以及何时停止分裂并转化为另一种细胞类型的机制，这种机制称为细胞分化。几年前，研究人员确定了一组被称为转录因子的蛋白质，它们被发现于身体的许多组织中，具有双向调节机制。最近，人们发现，通过添加这些蛋白质到皮肤细胞中，皮肤细胞可以被重编程为各种其它类型的细胞，包括神经细胞。这些细胞被称为诱导神经元，或iN细胞。但是，这种方法产生细胞的数量很少，并且有一些的功能没有完整，而这是为了成为有用的疾病模式的要求：例如，皮质神经元用于中风，运动神经元是研究运动神经元疾病的。此外，与年龄有关的疾病，如帕金森氏症和阿尔茨海默氏病，两者影响着全世界数百万的人们。成熟的神经细胞显示出与体内发现的细胞相同的特征，这对于大大提高该疾病的理解和最终确定最佳的治疗方式是至关重要的。“当细胞重编程，这基本上是将它们从一种类型转化为另一种类型，但通常，它们的最终样子看起来更像是来自胚胎，而不是成熟的体细胞。”这些研究的领导者安娜·菲尔波特博士说。“为了增加我们对如阿尔茨海默氏病的认识，我们需要研究那些细胞的外观和行为像你所看到的疾病发展的老年人的细胞，因此，在重编程后产生更多‘体细胞’是很重要的。”通过调控转录因子发给细胞的信号，菲尔波特博士和她的合作者们能够促进细胞的分化和成熟，即使有冲突信号的存在指导细胞继续分裂。当细胞分裂时，转录因子通过加入磷酸分子进行修饰，这个过程称为磷酸化，但这个过程可限制细胞转化为成熟的神经细胞。然而，通过不能由磷酸盐和将它们添加到人类细胞被修饰的蛋白质工程中，研究人员发现，他们可以产生更为成熟的神经细胞，因此，可以作为更为有用的诸如阿尔茨海默氏症的疾病模型。此外，非常相似的蛋白质可以调控其他组织中的重要的成熟细胞的工作机制，如胰岛，该细胞类型失去功能会导致2型糖尿病。和产生更多的成熟的神经细胞一样，菲尔波特博士的实验室现在使用类似的方法来提高产生胰岛素的胰岛细胞的功能，用于未来的治疗。“我们发现，你不仅要考虑如何启动干细胞细胞分化的过程，而且你也得想想如何才能使分化完成。我们可以从发育中的胚胎细胞如何调控这些中学到很多东西。”菲尔波特博士说。原文摘要：ThephosphorylationstatusofAscl1isakeydeterminantofneuronaldifferentiationandmaturationinvivoandinvitroFahadR.Ali,KevinCheng,PeterKirwan,SuMetcalfe,FrederickJ.Livesey,RogerA.BarkerandAnnaPhilpottGenerationofneuronsfrompatientfibroblastsusingacombinationofdevelopmentallydefinedtranscriptionfactorshasgreatpotentialindiseasemodelling,aswellasultimatelyforuseinregenerationandrepair.However,generationofphysiologicallymatureneuronsinvitroremainsproblematic.Herewedemonstratethecell-cycle-dependentphosphorylationofakeyreprogrammingtranscriptionfactor,Ascl1,onmultipleserine-prolinesites.ThismultisitephosphorylationisacrucialregulatoroftheabilityofAscl1todriveneuronaldifferentiationandmaturationinvivointhedevelopingembryo;aphosphomutantformofAscl1showssubstantiallyenhancedneuronalinductionactivityinXenopusembryos.Mechanistically,weseethatthisun(der)phosphorylatedAscl1isresistanttoinhibitionbybothcyclin-dependentkinaseactivityandNotchsignalling,bothofwhichnormallylimititsneurogenicpotential.Ascl1isacentralcomponentofreprogrammingtranscriptionfactorcocktailstogenerateneuronsfromhumanfibroblasts;theuseofphosphomutantAscl1inplaceofthewild-typeproteinsignificantlypromotesneuronalmaturityafterhumanfibroblastreprogramminginvitro.Theseresultsdemonstratethatcell-cycle-dependentpost-translationalmodificationofproneuralproteinsdirectlyregulatesneuronaldifferentiationinvivoduringdevelopment,andthatthisregulatorymechanismcanbeharnessedtopromotematurationofneuronsobtainedbytransdifferentiationofhumancellsinvitro.