关于植入性医疗器械的验证和确认

第1页共6页关于植入性医疗器械的验证和确认1.0验证和确认的目的确保厂房、生产设施、检验设备和仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定地生产出符合注册要求的产品。2.0验证和确认的实施2.1制定年度确认和验证计划在策划《年度验证和确认计划》时要顾及到验证和确认的特点：1）厂房、设施类项目的确认周期特长：始于厂房设计到工程完交付使用前及交付后再确认；2）生产设备类项目的确认周期始于设备设计或选购到安装调试交付使用前及交付后再确认；3）《厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等》不仅要在投产前做首次确认和验证；已验证和确认的项目还要再验证和再确认；4）当年的新进的设备和新工艺引入要做验证或确认，2.2建立验证和确认组织企业相关部门负责人任领导：制定验证和确认年度计划和组织实施；批准验证和确认方案，批准验证和确认报告；生产科、技术科、质管科、人事资源的负责人或相关专的工程师参加验证和确认的工作；制定验证和确认方案和起草报告；具体负责如下①质管科负责制定采样方案和检测；②相关作业岗位员工是验证和确认操作和试验员；按需由验证组选用。③管理者代表协助企业负责人安排年度计划和检查和考核验证工作。④验证和确认工作计划表。2.3对验证和确认项目负责人的要求：要具有相关的专业和技能；示例1：洁净厂房的验证（第二章.厂房与设施）新规范2.2.1和2.24.1条空气净化系统的确认，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①空气洁净技术和空气调节技术；②洁净工程的设计、施工的验收的规范的基础知识；③洁净工程的温湿度、洁净度、风量、风速和换气次数的计算和平衡知识；④洁净环境指标的测试技术；⑤洁净室员工极限人数的确认要用到二条直接指标：员工生理需要10m3/人.小时；送风总量中新风比例数。⑥微生物初步知识示例2生产设备验证（所属部门：第三章.设备）新规范3.2.1要求对生产设备的设计、选型、安装、操作和性能确认需的专业技能更是广泛。仅以植入物机加工成型的主要设备纵切机和加工中心来说。机型是多种的、主轴数和刀排数也是多种的，设备的精度和性能各不相同。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①产品设计；②工艺设计；③材料学④自动化加工技术；第2页共6页⑤设备操作；⑥刀具的选择等。示例3阳极氧化验证（第三章设备第七章生产管理）阳极氧化处理工艺是对产品表面氧化一道工序，应涉及到产品表面改性，故为特殊过程。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①电化学原理②产品表面膜层的基础知识③设备操作④检测方法⑤膜层的生物安全性评价⑥安全应急（因涉及到危险化学试剂）示例4电解（第七章生产管理）电解工艺是对工件表面化学抛光的一道工序。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①电化学原理②设备操作③检测方法④安全应急（因涉及到危险化学试剂）示例5钝化（第七章生产管理第八章质量控制）钝化工艺是利用氧化的原理，在工件表面形成致密的氧化物膜层。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①电化学原理②电化学的测量③设备操作④检测方法⑤安全应急（因涉及到危险化学试剂）涉及到耐腐蚀性能测量的，还需要了解如下专业知识：①微观腐蚀原理②电化学工作站原理③涉及测量软件的编程验证（目前无此能力）示例6纯化水系统的确认（第三章设备第七章生产管理第八章质量控制）纯化水的系统确认，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①要了解纯化水的制取流程，反渗透原理；②系统的消毒原理；③纯化水的检测和水质保持的方法；④微生物基础知识示例7热处理（第三章设备第七章生产管理第八章质量控制）生产过程中涉及的热处理，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①材料学（相关材料）②热加工技术③热处理工艺；示例8试验设备软件的验证（第八章质量控制）主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：①相关产品标准；第3页共6页②试验方法标准；③设备原理④设备的编程⑤计算机软件程序（涉及源代码，一般设备生产商都不会开放，因此存在困难）2.4验证能力的说明：上述生产或检测技术，企业并无无深入研究的能力，很多是成熟的工艺，作为生产企业，直接引用。2.5验证时间的说明：验证和确认项目时间均比较长，某些项目的时间跨度甚至为几年。3.0验证和确认文件：3.1验证和确认项目的划分：3.1.1定义确认（Validation）是指通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。验证（Verifiction）是指通过提供客观证据对规定的要求已得到满足的认定。3.1.2确认和验证项目的划分参照《2011年2月12日卫生部第79号令发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）第七章确认与验证》和《YY0033-2000附录E确认与验证》要求，对企业需要验证和确认的项目进行分类：第一类：企业的厂房、设施、设备和检验仪器企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认：包括①洁净工程和空调送风系统(3.7.1条）②无菌检验区和空调送风系统（2.7.1、8.7.1条）③净化车间不连续使用的确认（3.7.2条）④净化车间人员上限数与面积的适应性确认（2.24.1条）⑤纯化水制取系统（3.9.1条）⑥与产品接触的气体系统（2.32.2条）⑦植入性器械加工成型的主要设备：纵切、加工中心、雕刻机的确认⑧检验设备和仪器的确认第二类：特殊过程确认①灭菌：EO灭菌、辐射灭菌、湿热灭菌按照ISO11134(GB18278)、ISO11135(GB18279）、ISO11137(GB18280)和ISO17665-2的规定，产品的灭菌过程作为特殊过程处理，其特点：是设施的确认和灭菌工艺参数的验证是在性能确认时同步进行：每个灭菌批过程本身就是对规定的参数进行确认。注ISO11134(GB18278)已被ISO17665-2替代。②热加工类：热处理和锻压。③阳极氧化过程、纯化过程第三类：包装材料的验证包装袋按ASTMF1980进行过加速老化试验、按ISO11607进行过实时稳定性试验，证实包装袋的空气及细菌阻隔性都能达到5年的期限要求，参考标准有：封口的剥离强度：YY/T0681.2-2010；ASTMF88/F88M-09染色渗漏试验：YY/T0681.4-2010；ASTMF1929—2012真空泄漏试验：YY/T15171-94；ASTMD3078-2002(2013)阻菌性试验：DIN58953-6-2010第四类工艺验证第4页共6页工艺参数、操作规程和检验方法，应经过验证方准用于生产、操作和检验，并保持持续的验证状态：包括：①电解②钝化③阳极极氧化④热处理（设备确认和参数验证同步进行）⑤研磨工艺⑥锻压⑦植入物关键尺寸的控制第五类：方法（消毒方法和清洁方法）的验证或评价清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。包括①末道清洗方法的效果②空气消毒效果的评价③消毒剂效果的评价④储水桶和输水管道的清洗和消毒⑤推荐的灭菌参数有效性验证和评价第六类：计算机软件的确认，包括①编程自动加工机②自带计算机软件的检验设施3.2确认和验证用文件和记录企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效制。3.2.1确认用文件和记录确认应按下列四步编制文件并以记录来证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；3.2.2验证用文件和记录验证文件应首先明确验证课题要达到的目标，并围绕目标找到最佳工艺参数的组合证据，来证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预期用途和注册要求的产品。3.2.3再确认和再验证的条件：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与产品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行再确认或再验证。必要时，还应报监督管理部门批准。4.0厂房、设施、设备确认的基本程序4.1生产设施确认的基本程序4.1.1三步确认程序的来源四份灭菌标准ISO11134(GB18278)、ISO11135(GB18279）、ISO11137(GB18280)、ISO17665-2和ISO11607(GB19633)给出了三步式标准确认如下：①安装确认第5页共6页②操作运行确认；③性能确认：在此输入灭菌参数进行性能确认；确认后输出：确认报告、设施的维护和再确认；三步式确认程序是有效的，也有待改进之处。4.1.2四步确认程序：药品引进国外GMP中的《确认和验证》的工作方法，比医疗器械要早十多年，积累了许多经验；提出增加一道《预确认》，因为生产设施的设计和选型是最重要的因素，若设计中有先天不足，后续的确认收不到预期要求；故在安装确认前增加了《设计确认或选型确认》，总称为预确认。将三步式程序改为四步式程序：①设计确认或选型确认②安装确认③操作运行确认④性能确认：5.0工艺验证的基本程序第一步：选题申请和批准第二步：书写验证方案：①题目名称：②目的或要达到的技术要求：③验证方案包括：验证内容的实施步骤和方法、设备、检测仪器和方法、采样规则、数据处理④人员⑤计划时间⑥评价或报告⑦批准⑧纳入正规的工艺文件⑨再验证的条件6.0植入性器械要验证和确认的项目2015版《医疗器械生产质量管理规范》《植物入性医疗器械现场检查指导原则》提出需验证、确认和评价的项目共17条，如下表所示：确认类验证类评价类3.7.1洁净车间空气净化系统；2.23.2与产品接触气体的验证2.2.3厂房外部环境的环评报告8.7.1无菌检验区空气净化系统2.24.1洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。3.9.2工艺用水的储罐和输送管道清洗、消毒效果的评价3.2.1生产设备的设计、选型、安装和维护确认3.7.2洁净车间不连续使用的验证对各种助剂的使用及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况进行充分验证并形成文件以指导生产与质量控制。3.8.1纯化水制取系统的确认7.2.2关键工序和特殊过程重要参数的验证6.6.1采购物的验证PEEK的生物学评价7.5.2特殊过程的确认：除7.13.2灭菌方法的选择和验6.7.1包装材料的选择和验证第6页共6页灭外还有热处理、锻造等）证7.20.1、7.20.2灭菌过程的确认7.24.1无菌包装的验证7.13.2灭菌方法的选择和验证8.2.4检验用计算机的确认8.10.1～8.10.3植入性器械初始污染菌和微粒水平的控制根据《指导原则》实施验证和确认，补充需要的文件如下：本文规定了确认和验证的通用要求，由于确认和验证项目技术差异性太大需要引进补充文件：7.0年度确认/验证计划1)新增需要验证的：①新增设备实施验证和确认；②引入的新工艺等实施验证；③过程中不稳定的项目由技术科和质管科决定是否列入年度计划。2)再确认的条件①生产过程中，工艺参数波动超出范围时，需要重新验证或再确认；②设备大修后，需要重新验证或再确认③无菌产品的包装更改需要验证或再确认3)对生产过程中，已确定的工艺参数，可采用同步验证的方式，对参数确认。4)制定年度验证计划序号项目名称性质计划完成时间项目负责人备注性质是指验证、确认、再验证和再确认