内分泌科药物相互作用

药物相互作用DRUGINTERACTION南京鼓楼医院计成联合用药同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物联合用药的目的提高疗效减轻副作用减缓耐受性延缓耐药性治疗多种或复杂的病症一基本概念一、药物相互作用的定义DRUGINTERACTION由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用，或药物交互作用)药物相互作用的研究对象包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应国家药监局下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”（“梅花K”）黄柏黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄柏碱等)，具有清热除湿、泻火解毒、清退虚热等功效；常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等四环素在胃液高酸度条件下，药物溶解完全，吸收较好。主要以原形经肾小球过滤排出，故尿液浓度较高，有利于治疗尿路感染;大量四环素可造成肝损害，也可加剧肾功能不全等N(CH)32OHCONH2OOOHOHOHCH3OH黄柏+四环素导致四环素肾局部浓度较高，引起肾衰竭体内药物相互作用的特点体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；合并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作用机会的增加而增加合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1合用1~5种药物时，不良反应发生率为3.3％~18.6％；2合用6种以上药物时，不良反应增至19.8％~81.4％。二药物相互作用的基本理论1.药代学的相互作用2.药效学的相互作用3.药剂学的相互作用一药物代谢动力学的相互作用吸收转化分布排泄1.影响药物的吸收1.胃肠道pH值的影响2.螯合作用3.离子交换树脂的影响4.吸附作用5.药物间的化学反应6.胃肠运动的影响7.改变肠粘膜转运功能8.食物对药物吸收和影响影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏药物配伍后，若相互作用发生在药物吸收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位改变药物吸收量/改变药物吸收速度药物吸收相互作用对药物吸收的影响1.改变胃肠道pH，影响药物的解离度应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮唑康、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收药物吸收多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收药物吸收2.改变胃排空或肠蠕动速度阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收药物吸收胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收药物吸收甲氧氯普胺与地高辛合用甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠某一部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效卡托普利与别嘌醇合用卡托普利与别嘌醇合用可引起阿----斯综合征，机理是卡托普利的存在，促进了别嘌醇的吸收而产生，特别是长期应用卡托普利的病人应避免与别嘌醇合用。3.药物互相结合后妨碍吸收钙盐与四环素类形成难吸收的络合物抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收药物吸收4.药物与吸收部位的接触吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解代谢某些药物)被抗生素(红霉素)抑制药物吸收例长期应用二甲双胍者,使小肠吸收B族维生素和叶酸的功能受损,导致血浆半胱氨酸水平增加,进而通过影响血小板、凝血因子和内皮功能而加速血管病变的进程。对长期用二甲双胍者主张间断口服复合维生素B和叶酸以增加吸收量。（现代中西医结合杂志2003,12(10)）药物吸收2.药物分布的相互影响竞争蛋白结合部位改变肝组织血流量影响药物分布的相互作用药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布药物的分布受血浆蛋白结合的影响相互作用对药物分布的影响1.竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义药物分布药物分布靶位血浆受体游离药物AB白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物病例分析一糖尿病患者服用格列吡嗪治疗6个月,病情稳定,后因心肌梗死入院治疗,静脉输注肝素钠,2日后患者发生低血糖昏迷。分析：两药合用时,肝素可激活脂蛋白脂酶,增加脂肪的水解,使游离脂肪酸浓度升高,从而置换与血浆蛋白结合的格列吡嗪,使后者游离血药浓度升高,降糖作用增强,引起低血糖。血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥英钠2.改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于蛋白结合率；被置换出的药物分布容积药物分布若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离量增加注意香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖药(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治疗剂量接近中毒剂量的药物(抗代谢药甲氨喋呤，50%)：极易发生中毒3.药物代谢的相互作用•首过作用•酶促作用•酶抑作用影响药物代谢的相互作用药物代谢(生物转化)——机体对药物的化学处理过程，主要在肝脏进行药物在肝细胞微粒体药物代谢酶影响下，通过一系列代谢途径，常转变为无活性的代谢产物，排泄至尿或胆汁中一些药物即通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性1.诱导肝微粒体酶的活性增加诱导的程度取决于诱导剂的剂量、t1/2诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高相互作用对药物代谢的影响他汀类药物与华法林联合应用口服抗凝剂华法林为混旋体，抗凝作用相对较弱的R－华法林主要由CYP1A2酶代谢，抗凝作用较强的S－华法林由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀经由CYP2C9酶代谢，因此与华法林同时应用时，必须警惕使华法林的抗凝作用增强，需减少华法林用量。最近美国FDA证实，所有他汀类药物与华法林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道。2.抑制肝微粒体酶的活性A.占据酶的活性部位(酶含量不变)B.抑制基因转录(酶含量减少)基本规律药物代谢1.可逆性抑制2.准不可逆性抑制3.不可逆性抑制氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其他药物代谢减慢——“酶抑作用”，从而提高血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克病例分析长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生。磺脲类药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖3.P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的影响为多药耐药基因(MDR)的产物是外流性转运蛋白(effluxtransporter)可减少药物在细胞内的积累4.西柚汁(grapefruitjuice)的影响西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些药物的AUC可抑制P-gp介导的转运过程基本规律药物代谢病例分析1例75岁女性患者服用地高辛(250g/d）长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中P-糖蛋白可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量,大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加4.排泄过程中的药物相互作用1.尿液pH值的改变2.肾小管主动分泌的改变3.肾血流改变影响药物排泄的相互作用排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程药物在肾脏的转运肾小管过滤肾小管分沘肾小管主动再吸收肾小管被动再吸收尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体——竞争性抑制，使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄基本规律药物排泄相互作用对药物排泄的影响肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，易被肾小管现吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多(弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄)弱碱性药物相反基本规律药物排泄奎尼丁与氢氯噻嗪合用氢氯噻嗪使尿液碱化，奎尼丁大部分不解离，脂溶性强，易被肾小管重吸收，使血浓度升高，引起心脏毒性反应一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素基本规律药效学二药效学的相互作用基本形式竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗1.与受体结合的竞争阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡2.敏感化现象一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常3.神经递质的影响单胺氧化酶抑制剂(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象4.药理效应的协同药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状氨基苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹三药剂学的相互作用两种或两种以上的药物制剂可以发生物理、化学反应(沉淀)。20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.5－11.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.2－5.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，加入其它注射液后，使增溶剂被稀释氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应药剂学作用配伍变化的类型疗效学配伍变化、物理学配伍变化物理化学的配伍变化配伍后，药物的物理状态、溶解性能、物理稳