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新生儿缺氧缺血性脑病北京大学第一医院周丛乐新生儿缺氧缺血性脑病（Neonatalhypoxic－ischemiaencaphalopathy，HIE）是指在围产期缺氧窒息，导致脑的缺氧缺血性损害，包括特征性的神经病理及病理生理改变，在临床上出现一系列脑病的出现，并可留有不同程度神经系统后遗症。缺氧缺血性脑病在围产期神经系统疾病中占有重要位置。据统计，我国每年活产婴1800万～2000万，窒息的发病率为13．6％，在窒息儿中，发生不同程度伤残者为15．6％，每年约有30万残疾儿童出现，成为危害我国儿童生活质量的重大问题，在世界范围内，也存在同样的问题，故多年来受到国内外学者的广泛关注。一、病因缺氧是发病的核心，缺氧缺血性损伤可发生在围产期各个阶段。有人报告，不同时间缺氧发生所占的比例分别为：生前20％，生前并生时35％，生时35％，生后10％。生前缺氧主要是胎儿宫内窘迫，表现为胎心率异常，胎动减少及胎粪排出、污染羊水。严重的宫内窘迫使胎儿处于抑制状态，甚至持续至生后。胎儿宫内窘迫的原因，可与孕母患有全身性疾病有关，如妊娠高血压综合征，贫血，糖尿病，心肺疾患等。也可由于胎盘、脐带异常，影响了胎盘的血液供应和胎母间气体交换所致。致病因素长久存在，可造成死胎、死产，或胎儿宫内发育迟缓，直接影响脑的发育，引起永久性脑损害。出生时窒息是新生儿缺氧的最常见类型，其原因可以是宫内窘迫的延续，也可以由各种原因的异常分娩，或分娩过程中吸入大量羊水、胎粪所致，不恰当的复苏可以加重、延长窒息缺氧。生后缺氧的主要原因是严重影响机体氧含状态的新生儿疾病，如胎粪吸入综合征，肺透明膜病，频发呼吸暂停，重度溶血，休克等等，如不能及时予以正确治疗，均可导致缺氧缺血性脑病的发生。二、病理及病理生理（一）病理缺氧缺血性脑损伤常见的病理改变有下述类型：1、脑水肿：为缺氧缺血后早期主要的病理改变，脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受压，由神经细胞肿胀所致，继之坏死，机化。脑的易损伤区多为代谢率高，血流丰富，NMD受体分布较多的部位，如：皮层、海马、丘脑、小脑皮层，基底神经节、脑干核、前角细胞等，故也被称之为“选择性神经元坏死”。皮层损伤6周后即可出现萎缩，表现为蛛网膜下腹增宽，灰质皱缩，也可出现局限性的“斑痕脑回”。丘脑基底节损伤后表现为特征性的“大理石”样变。2、出血：是最常见的损伤病理类型，与酸中毒、血管损伤及脑内血液动力学变化有关。在早产儿，常首发于双侧室管膜下，即生发基质出血，然后波及脑室内（Germinalmarix-intraventricularhemorrhageoftheprematureinfant），更严重时发展至脑实质出血。分度标准为：IO，单纯室管膜下出血；IIO，出血进入脑室内；IIIO，伴有脑室扩张；IVO，出血进入脑实质。足月儿多见脑室内出血，原发性蛛网膜下腔出血，脑实质出血，也可是小脑、丘脑出血。—028—3、脑室周围白质软化（Periventricularleukomalacia）：早产儿多见，为缺血性损害。由于脑室周围白质为脑血液供应的最末端，最易受液动力学改变的影响。当缺血、血供障碍数分钟，神经细胞结构即可破坏，凝固坏死，数日后发生核碎、核溶，并由星形胶质细胞，巨噬细胞填充，2～3周时出现明显液化，囊性变。4、脑梗塞（Cerebralarteryinfarction）：由于脑区域性血液供应障碍，灌注减少所致，以大脑中动脉供血区更为多见，左侧多于右侧3～4倍，在脑旁矢状区成为“契形”损伤区，丘脑，基底神经节也可见梗塞发生，有人称之为“新生儿卒中”（NeonatalSttoke），也有“分水岭损伤”之称。急性期以水肿为特征，后期则表现为软化、多囊性变。足月儿较早产儿更易发生。（二）病理生理缺氧后，一系列病理生理过程“瀑布’式地发生，多种发病机理交互作用，逐渐导致不可逆的脑损伤。在此简述常见的缺氧缺血性脑损伤病理生理过程和发病机理。1、血液动力学改变：胎儿、新生儿严重缺氧后，很快出现全身代偿性血流重新分配，即心、脑、肾上腺血流增加，肺、肾、胃肠道、皮肤血流减少。如缺氧继续加重，不得缓解，代偿机制则丧失，直至全身循环衰竭，系统性血压降低。脑血流由最初的代偿性增加，发展到低灌注，脑血流减少。脑血管也经历了由痉挛，阻力增高，到最后自主调节功能丧失，血管麻痹的过程，加重了缺氧缺血。这一过程与脑水肿并行。2、代谢异常：缺氧后脑细胞的能量代谢过程首先受到影响。无氧代谢代替了正常的有氧代谢过程，产生的ATP明显低于有氧代谢，在此过程中，还产生大量乳酸，造成组织酸中毒。同时，细胞线粒体对氧的摄取，利用降低，氧化磷酸化过程中的多种酶受到抑制，直接影响了能量的合成，ATP浓度急剧降低，致使细胞一系列能量依赖性离子泵失去功能，大量Ca2+、Na+，Cl—流入细胞内，K+流到细胞外，细胞内外离子失衡，造成水肿。由于缺氧、脑内葡萄糖消耗增加，成为低血糖状态，脑的能量代谢原料中断，最终能量代谢衰竭、神经元损伤、坏死，脑的正常生理功能不可维持。3、自由基损伤：自由基是带有不配对电子的分子、原子或离子，生物体内产生的自由基主要是氧自由基（O2－）与羟自由基（OH－）及其衍生物。生理情况下，自由基不断地产生，也不断地被清除，显示不出对机体的损伤。病理情况下，自由基的产生与清除则失去平衡，即对机体产生损害。如缺氧缺血时，ATP分解成AMP，再经腺瞟吟核苷，次黄瞟吟核苷，最后成为次黄瞟吟。黄瞟吟氧化酶在氧分压不足时，转变成超氧阴离子自由基的氧化酶。ATP↓AMP↓腺瞟吟核苷↓次黄瞟吟核苷∣↓黄瞟吟氧化酶SOD次黄瞟吟一一一一一一一黄瞟吟＋O2－——→H2O2———————↓再灌注OH＋OH—＋O2缺氧缺血诱导氧自由基，羟自由基产生机理—029—在缺氧再灌注，重新供氧情况下，加速次黄瞟吟产生自由基的过程，并将O2－进一步还原为H2O2，但又可形成新的羟自由基（OH—），超氧化物歧化酶（SOD）可特异地清除氧自由基，由于大量消耗及缺氧时合成障碍，导致活力降低，出现自由基产生及清除失衡。自由基对生物体的损害是生物膜的损害，不但可损伤血管内皮，还可破坏细胞膜的脂质双层结构，线粒体膜等，在此过程中又不断有新自由基产生，出现恶性循环，在缺氧缺血性脑损伤中起重要作用。4、神经介质异常：近年研究发现，兴奋性氨基酸（Excitingaminoacid，EAA）特别是谷氨酸天门冬氨酸在缺氧缺血性脑损伤中也起了很大的作用。这两种氨基酸是哺乳动物脑内含量最高的兴奋性神经递质，在中枢神经系统中不但传递兴奋性神经信息，且与代谢及维持细胞内外水和离子的分布有关。当内源性兴奋性氨基酸代谢紊乱，在神经组织中积蓄，即可因其“神经毒’作用引起脑组织损伤。研究发现，缺氧缺血数分钟内，脑细胞外谷氨酸浓度即迅速升高，原因是神经突触对谷氨酸的释放增加，回吸收减少。谷氨酸致脑细胞损伤，坏死的途径为1）随着谷氨酸浓度升高，细胞膜上谷氨酸受体被激活，使神经元持续去极化，干扰神经元调节机制，导致离子、渗透压、电化学改变，Na+、Cl—大量进入细胞内，水同时被动流入，使细胞肿胀，继而坏死，溶解。2）谷氨酸聚集使电压依赖性钙通道和与NMDA受体联结的钙通道开放，大量Na+内流，造成细胞内钙离子超载，线粒体内Ca2+浓度随之升高，破坏了线粒体功能。现认为，这是谷氨酸等“兴奋毒”作用引起细胞死亡的共同病理生理学机制，是钙离子依赖性神经损伤。三、临床表现围产期缺氧缺血性损伤依缺氧程度和缺氧发生的时间不同，临床表现及其出现的时间会有很大区别。新生儿缺氧缺血性脑病的主要临床表现为：l）意识障碍：过度兴奋（肢体颤抖，睁眼时间长，凝视等），嗜唾，反应迟钝，昏迷等。2）肌张力异常：增强、减低，甚至完全松软。3）原始反射异常：活跃（拥抱反射更为突出），减弱或消失。4）严重时出现脑干症状（瞳孔，呼吸，心律改变），甚至惊厥。1989年济南会议制定，1996年杭州会议又修定了新生儿缺氧缺血性脑病的临床分度标准（如表），现已在全国广泛应用。对神经系统损害最重的是重度缺氧缺血性脑病，其病情重，进展快，预后险恶，可在短时间内危及生命，存活者会留有严重神经系统后遗症。就其在疾病极期病情演变过程而言，不同阶段可出现特征性改变（见表），需严密监护，仔细观察，正确决策，恰当抢救。表1、HIE分度项目轻度中度重度意识过度兴奋嗜唾、迟钝昏迷肌张力正常减低松软原始反射：拥抱反射稍活跃减弱消失吸吮反射正常减弱消失惊厥无通常伴有多见或持续中枢性呼吸衰竭无无或轻度常有瞳孔改变无缩小不对称、扩大、对光反应消失前由张力正常正常或稍饱满饱满、紧张病程及预后症状持续24小时左右，预后好大多数患儿一周后症状消失；不消失者如存活可能有后遗症病死率高，多数在一周内死亡，存活者症状可持续数周，多有后遗症—030—1、出生12h：双侧脑半球功能严重受损时，病儿可很快进入昏迷，由宫内缺氧所致的HIE，生后数小时即可出现症状。80％病例表现出呼吸不规则，周期性呼吸，甚至导致呼吸衰竭，影响通气和机体氧含状态。此时瞳孔对光反射尚存在，少数散大，肌张力降低，运动减少，约有50％病例出现不同形式惊厥，以微小型及阵挛发作为主。脑损伤十分严重时，甚至表现出全身性强直。如限局性惊厥发作，应注意脑梗塞发生。重度缺氧缺血性脑病的临床特征～12h～24h～72h＞72h神志昏迷加重、偶见进一步加重脑死亡稳定、减轻呼吸不规则、周期性呼吸过度“警觉”抑制、停止减轻、恢复瞳孔存在，可散大暂停消失，眼球固定恢复肌张力减低异常，眼球浮动无张力，不动减低，偶见增高惊厥50％发生多种形式进一步减低，偏瘫频繁，难止仍可发作2、11～24h：是病情继续加重阶段。多数昏迷程度加重，但部分病儿可表现“警觉”，似一过性神志“好转”。50％出现呼吸暂停，瞳孔对光反射迟钝，有时眼球浮动。肌张力进一步降低，足月儿上肢重于下肢，可有偏瘫，早产儿下肢明显，惊厥仍存在，35％小儿出现明显肢体颤抖。3、24～72h：是各种神经系统症状发展达到最严重程度的阶段。神志完全昏迷，脑死亡多在此时发生。呼吸抑制，直至完全停止。瞳孔对光反射消失，眼球固定，斜视或“娃娃眼”动作。四肢不动或动作极少，频繁惊厥，难以终止。4、72h后：存活病例在此之后病情逐渐稳定、减轻。反应，呼吸抑制，瞳孔对光反射均可向好的方面转变，病儿渐出现张口、觅食、吞咽、舌的运动。肌张力恢复较慢，偏瘫可继续存在，惊厥发作变化不等，但行为能力难以恢复，各种神经系统后遗症在以后漫长的时间里相继出现，智能发育方面与正常儿间的差距会日渐增大。四、诊断1、病史：有明确的围产期缺氧病史。1）详细询问并了解胎儿宫内窘迫程度，持续的时间，及发生的原因，包括母亲妊娠期间患病，用药情况，胎盘、脐带及产程中的监护情况等。2）新生儿缺氧情况，如生后Apgar评分，窒息后复苏程序方法，效果，抢救用药，转运途中状况，新生儿生后所患疾病，异常表现，外院治疗情况等。2、体格检查：1）有无青紫、苍白、呼吸循环衰竭等急待处理的缺氧表现。2）异常的神经系统体征，应特别注意意识状况，肌张力，原始反射，一般状况及特有的行为能力。目前在我国日益得到普及的新生儿神经行为能力评分法（Nenatalbehavioralneurologicalaccessment，NBNA）（见表），可作为了解脑损伤严重程度及恢复情况的良好方法，对估价预后也有重要的参考价值。由于新生儿缺氧缺血性脑病在极期病情变化多，危险性大，尤其在生后72小时内，故应多次检查，反复评价，以便做出确切的分度诊断。在诊断时还应注意与一些特殊情况及其他疾病的鉴别诊断。如早产儿生理性肢体颤抖，肌张力低下，生活能力弱，先天性脑发育异常，宫内感染，尤其中枢神经系统感染，母亲用药对新生儿的影响等等。—031—五、辅助检查辅助检查的目的在于通过现代化的检查手段，从不同的角度对缺氧及脑损伤的严重程度、损伤的性质，类型有一个尽可能深入，全面的了解，为临床诊断提供依据，切不可代替临床诊断，以某一项指标片面下结论。各种检查应结合小儿的病情需求，经济情况及当地的医疗技术条件的情况选用，不宜盲目