农药中毒第二节有机磷杀虫药中毒

第九篇理化因素所致疾病第二章第二节一，有机磷杀虫药中毒潍坊市中医院急诊科李静静目的要求：熟练掌握急性有机磷农药中毒相关知识重点：急性有机磷农药中毒的诊断与治疗掌握有机磷杀虫剂中毒的机制、临床表现和治疗掌握阿托品、长托宁和胆碱酯酶复活剂的作用原理及使用，阿托品化的表现了解血液净化疗法在有机磷杀虫剂中毒中的应用讲授目的和要求讲授主要内容概述病因中毒机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗1.有机磷杀虫药中毒概况：有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施概述2.有机磷杀虫药理化性质有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味难溶于水，不易溶于多种有机溶剂在碱性条件下易分解失效（敌百虫除外）较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收有机磷的化学结构式PYOXR’ROR和R‘为烷基、芳基、羟胺基X为烷氧基、丙基Y为氧或硫。常见的有机磷杀虫剂剧毒类（LD5010mg/kg）中度毒类（LD50在100～1000mg/kg）高毒类（LD50在10～100mg/kg）低毒类（LD50在1000～5000mg/kg）甲拌磷（3911）内吸磷（1059）对硫磷（1605）毒鼠磷乐果敌百虫乙酰甲胺磷杀蝗松久效磷甲基对硫磷甲胺磷敌敌畏稻瘟净(EBP)保棉丰（亚砜）马拉硫磷（4049）录硫磷辛硫磷毒死蜱（乐斯本）扑杀磷（速扑杀）病因使用性中毒生活性中毒生产性中毒毒物的吸收和代谢迅速分布全身各脏器以肝浓度最高其次为肾、肺、脾肌肉和脑最少主要在肝内代谢进行生物转化主要经胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收氧化后毒性反而增强对硫磷—对氧磷（300）内吸磷—亚砜（5）敌百虫—敌敌畏吸收后6～12小时血中浓度达高峰24H通过肾由尿排泄48小时后完全排出体外Kid-neyLiverKid-ney中毒机制体内胆碱酯酶的分布和作用胆碱酯酶（体内）┏━━━━━━┷━━━━━┓真性假性↓↓乙酰胆碱脂酶丁酰胆碱脂酶↓↓存在于中枢神经系统灰质存在于中枢神经白质红细胞血浆、肝、交感神经节肠黏膜下层、运动终板腺体中↓↓水解乙酰胆碱作用最强水解丁酰胆碱（难水解乙酰胆碱）有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶有机磷杀虫药+磷酰化胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱蓄积降解受阻胆碱能神经先兴奋后抑制毒蕈碱样症状烟碱样症状中枢神经系统症状神经末梢恢复快（第二天）RBC恢复慢（数月）慢性中毒ChE活力低而症状轻乙酰胆碱，是一种神经递质。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏。乙酰胆碱能特异性地作用于各类胆碱受体，但其作用广泛，选择性不高。在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。被胆碱酯酶破坏后分解为胆碱和乙酸。胆碱是卵磷脂和鞘磷脂的重要组成部分，促进脂肪与胆固醇的利用；制造帮助记忆的化学物质。胆碱乳化胆固醇，避免胆固醇积蓄在动脉壁或胆囊中。体内乙酰胆碱含量与阿尔兹海默病（老年痴呆症）相关。乙酰胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶有机磷杀虫药有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图中毒机制中毒机制乙酰胆碱蓄积，胆碱能受体受到持续冲动抑制乙酰胆碱酯酶的活性毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状因昏迷和呼吸衰竭而死亡临床表现急性中毒--胆碱能危象：1.毒蕈碱样症状（muscarinicsymptoms)2.烟碱样症状(nicotinicsymptoms)3.中枢神经系统症状4.局部损害迟发性多发神经病(delayedpolyneuropathy)中间型综合征（intermediatesyndrome)胆碱能受体各亚型在体内的分布受体名称受体亚型分布毒蕈碱(M）型受体M1腺体，胃黏膜（腺体分泌增加平滑肌痉挛括约肌松弛）M2心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体N1（神经元型）神经节后神经元胞体上、中枢神经（肌纤维颤动全身肌强直痉挛）N2（肌肉型）运动终板（神经肌肉接头）突触后膜副交感神经交感神经运动神经系统自主神经系统ACHACH+瞳孔-心率+外分泌腺+胃肠平滑肌+支气管平滑肌ACHACH+汗腺-部分血管ACH肾上腺ACHENE-瞳孔+心率-胃肠平滑肌-支气管平滑肌+大多数血管运动神经ACH骨骼肌1.毒蕈碱样症状1.毒覃碱样症状(muscarinicsigns)又称M样症状。主要是副交感神经末梢过度兴奋，产生类似毒覃碱样作用。平滑肌痉挛表现:瞳孔缩小，胸闷、气短、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、腹泻;心率减慢；括约肌松弛表现:大小便失禁;腺体分泌增加表现:大汗、流泪和流涎;气道分泌物明显增多:表现咳嗽、气促，双肺有干性或湿性罗音，严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡。2.烟碱样症状（N样症状）乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积→横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）、甚至全身肌肉强直性痉挛，全身性紧束和压迫感；亦可出现肌力减退或瘫痪：呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止；乙酰胆碱刺激交感Ｎ节后纤维→释放儿茶酚胺→血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常。肌心肌3.中枢神经系统症状受乙酰胆碱刺激后出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷，有的发生呼吸循环衰竭死亡。4.局部损害有些OPI接触皮肤后发生过敏性皮炎、皮肤水疱或剥脱性皮炎;污染眼部时，出现结膜充血和瞳孔缩小。毒蕈碱样症状（M样症状，副交感神经末梢过度兴奋）：平滑肌痉挛、括约肌松弛、腺体分泌增加烟碱样症状（N样症状）：肌纤维颤动、全身肌强制性痉挛、呼吸衰竭重点中间型综合征与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关；常发生在急性中毒后1-4天或复能剂用量不足患者，经治疗胆碱能危象消失、意识清醒或未恢复和迟发性多发神经病发生前；表现为颈屈肌、第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经支配肌、四肢近端肌无力，出现睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸肌麻痹，引起通气障碍性呼吸困难或衰竭，可导致死亡；通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡；全血或红细胞ChE活性在3000以下，高频重复刺激周围神经的肌电图检查，肌诱发电位波幅进行性递减。迟发性多发性神经病多在急性中毒症状消失后2-3周发生出现感觉、运动型多发性神经病变表现主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关全血或红细胞ChE活性正常;神经一肌电图检查提示神经源性损害。实验室检查全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%）血ChE活力是诊断OPI中毒的特异性实验指标，对判断中毒程度、疗效和预后极为重要。对长期OPI接触者，血ChE活力可作为慢性中毒监测指标。轻度中毒：50%～70%中度中毒：30%～50%重度中毒：30%以下毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定:对硫磷和甲基对硫磷氧化分解为对硝基酚.敌百虫代谢为三氯乙醇。诊断与鉴别诊断毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定除外中暑、急性胃肠炎、脑炎必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别了解有无其它杀虫剂混合中毒中毒程度的判定目的--决定解毒剂的首次剂量轻度中毒：以M样症状为主，ChE活性70%～50%中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，ChE活性50%～30%重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活性30%治疗1.清除毒物，撤离现场2.紧急复苏3.解毒药：早期、足量、联合、重复（1）胆碱酯酶复能药（2）抗胆碱药4.对症处理，血液净化治疗5.中间综合征，中毒后1-4天，呼吸机紧急处理重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气，清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素心脏骤停时：心肺复苏术肺水肿：用阿托品，不用氨茶碱和吗啡清除毒物离开现场清理毒物清洗皮肤洗胃导泻注意：洗胃时，2％NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏）1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）自动洗胃机一般6小时内洗胃，较重者不受时间限制，首次洗胃后保留胃管，间隔3-4小时重复洗胃，直至洗出液清亮。每次进液300-500ml，一般至少50000ml,小儿每次100-200ml，保证洗胃液出入平衡洗胃体位：左侧卧位，头部略低并偏向一侧，插入胃管洗胃。深度：胃管插入深度适中（过浅,洗胃液每次不能抽吸干净,影响洗胃效果且易误入气管；过深，胃管插入十二指肠，无法洗胃且加重中毒）。方法：先尽量抽净胃内容物，然后用温的洗胃液每次灌入300—500毫升，昏迷者100—200毫升。洗胃液一次不要灌入太多，以防呕吐返流引起窒息，亦防胃内容物过多排入十二指肠，加速毒物吸收。灌入后应抽净洗胃液；可变换体位，反复洗胃，直至洗出液无有机磷气味为止。总量一般需5—10升。中毒严重者，可留置胃管，反复持续冲洗。注意：洗胃过程中，患者万一发生惊厥或窒息，要立即停止操作，采取相应的措施，待呼吸衰竭纠正、抽搐停止后再小心洗胃。在洗胃时还要防止水中毒和体温过低诱发阵挛性抽搐。洗胃方法解毒治疗解毒剂种类：复能药（重活化剂）抗胆碱药复方制剂解毒剂应用原则：早期、足量、联合、重复选择合理的给药途径择期停药胆碱酯酶复能药肟[wò]类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。其原理是肟类化合物吡啶[bǐdìng]环中季铵氮带正电荷，能被磷酸化胆碱酯酶的阴离子部位吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与ChE酯解部位分离，恢复真性ChE活性。作用原理（附图）ChE复能药尚能作用于外周N2受体，对抗外周N胆碱受体活性，能有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响。胆碱酯酶复能药的作用原理（碘）解磷定PAM-I氯解磷定PAM-CL双复磷DMO4常用药物(1)氯解磷定(pyraloximemethylchloride,PAM-CI,氯磷定):复能作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉或肌内注射，是临床上首选的解毒药。首次给药要足量，指征为外周N样症状(如肌颤)消失，血液ChE活性恢复50%一60%以上。如洗胃彻底，轻度中毒无需重复给药;中度中毒首次足量给药后一般重复1-2次即可;重度中毒首次给药后30-60分钟未出现药物足量指征时，应重复给药。如口服大量乐果中毒、昏迷时间长、对ChE复能药疗效差及血ChE活性低者，解毒药维持剂量要大，时间可长达5-7天。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50-60%以上，即可停药。(2)碘解磷定(pralidoximeiodide,PAM-I，解磷定):复能作用较差，毒性小，水溶性小，仅能静脉注射，是临床上次选的解毒药。(3)双复磷Cobi.doxime,DM04):重活化作用强，毒性较大，水溶性大，能静脉或肌内注射，临床少用。ChE复能药对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、肟硫磷和乙硫磷等中毒疗效好，对敌敌畏、敌百虫中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效不明显。双复磷对敌敌畏及敌百虫中毒疗效较碘解磷定为好。ChE复能药对中毒24-48小时后已老化的ChE无复活作用。对ChE复能药疗效不佳者，以胆碱受体阻断药治疗为主。ChE复能药不良反应有短暂眩晕、视力模糊、复视、血压升高等。用量过大能引起癫痫样发作和抑制ChE活力。碘解磷定剂量较大时，尚有口苦、咽干、恶心。注射速度过快可导致暂时性呼吸抑制;双复磷不良反应较明显，有口周、四肢及全身麻木和灼热感，恶心、呕吐和颜面潮红，剂量过大可引起室性期前收缩和传导阻滞，有的发生中毒性肝病。抗胆碱药胆碱能受体各亚型在体内的分布受体名称受体亚型分布毒蕈碱(M）型受体M1腺体，胃黏膜、肺M2心肌、中枢和外周神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体N1（神经元型）神经节、节后神经元胞体上、中枢神经N2（肌肉型）运动终板（神经肌肉接头）突触后膜、骨骼肌抗胆碱药由于OP