冻干粉针剂过滤系统工艺实验的设计

1冻干粉针剂过滤系统工艺实验的设计2目录摘要…4前言5文献综述6一、冻干粉针工艺概述7二、过滤除菌方式及发展趋势9三、化学消毒方法灭菌及个种方式的特点12四、热力灭菌简介17实验部分201仪器与试剂201.1实验仪器201.2实验试剂202试验方法202.1原理202.1.1气泡点检测简介202.12CFU简介212.2实验过程21、2.2.1过滤系统灭菌212.2.2.无菌甘露醇溶液的制备212.2.3完整性测试212.2.4微生物截留试验213实验结果214讨论225结论223参考文献：244摘要灭菌是指杀灭或去除环境中的一切微生物，包括病原和非病原微生物及细菌的芽孢使之完全无菌，消毒是指杀灭或去除环境中的病原微生物的过程，使之无害化，不致引起感染或致病【1】从上诉定义可知，消毒和灭菌都需外环境中的微生物，只是杀灭和去除微生物的目标和程度不同，即消毒处理不一定能达到灭菌要求，灭菌能达到消毒目的。此论文结合了一些国内的文献和个人几年来的生产实践经验。结合近几年文献在文献综述部分对对如何控制好冻干粉针剂的灭菌工艺，控制冻干粉针无菌的关键工序和关键点，进行了一些论证。在无菌环境下将药液冷冻，将原料药“掺”在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂，就是我们所说的“冻干粉针剂”。冻干粉针剂工艺中的灭菌生产的关键，如何控制好生产中的灭菌工艺和消毒工艺，往往成为药品合格与否的关键。此论文本实验部分主要探讨非最终灭菌注射剂生产过程中除菌过滤器对微生物的截留效果,及气泡点完整性实验。确认过滤除菌过滤系统的完整性及过滤系统在微生物截留的有效性与安全性。实验方法:采用孔径为0.22μm除菌级聚醚砜滤芯,以直径在0.3～0.4μm的缺陷假单胞菌为生物指示剂,将菌液用滤芯过滤,计算被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值(LRV)。结果:菌液过滤前后微生物数量比的常用对数值LRV大于7。结论:滤芯每平方厘米有效过滤面积符合中国药典2010年版2部附录灭菌法的规定,确认除菌过滤工艺在注射剂生产过程中的有效性与安全性。关键词：灭菌消毒冻干粉针剂过滤除菌消毒剂杀灭微生物LRV5前言我国卫生部于1995年7月11日下达卫药发（1995）第35号关于开展药品GMP认证工作的通知。药品认证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。我国在真空冷冻干燥技术已有几十年的历史，但是对于无菌冻干生产联动线只有十几年的时间，在20世纪八十年代前，对于无菌冻干生产联动线依赖于进口。在20世纪70年代我国的冻干制药设备才处于萌芽状态，当时的设备处于半工半机械之中，在80年代时期，改进为单机自动化生产设备，90年代我国生产线改进为洗瓶机，隧道烘箱，灌装，单机连线的简单半自动联动生产线。在99年的SFDA发布药品GMP认证标准出台刺激了我国的制药机械的突飞猛进，随着国外先进制药设备引进，冻干生产线联动生产线才得到完善。为了满足更好的提高药品的质量，的满足生产需求，以下将对冻干粉针的无菌工艺进行介绍，冻干粉针的由于是最终灭菌，无菌要求特别严格。而灭菌消毒更需要认真，本人结合文献，与个人经验。对灭菌除菌和消毒进行了总结和研究。这些对生产有一些借鉴作用在实验部分，为了证明过滤系统的完整性和安全性，对过滤滤系统气泡点及微生物截留进行实验，主要是为了保证冻干粉针无菌生产的质量安全。6文献综述冻干粉针剂是非最终灭菌产品，非最终灭菌产品洁净度的要求相对要高。过滤设备的升级，过滤产品材质的升级，操做自动化提高，检测设备的完善，都有力的保证了冻干粉针生产无菌的要求。以除菌过滤产品为例，针对不同的药液，使用不同材质的滤膜，同时过滤器完整性检测仪的应用，又能够检测滤膜的完整性及过滤系统的密闭性，他们都为半成品的无菌做了可靠保障。车间灭菌方法为例，除常规灭菌方法外，臭氧和环氧乙烷灭菌的应用，杀灭了死角的细菌，给无菌生产提供了保障，在常规加热灭菌中，分为湿热灭菌和干热灭菌，其中湿热灭菌的穿透力比较强，而干热灭菌可除去内毒素。冻干工艺在药物生产安全性方面就存在很多风险.物料,人员,设备,环境是直接影响着成品的质量.所谓物料就是指用于包装的原料、辅料和包装材料。药品的生产是与各种物料开始的，即使药品生产过程控制的十分完美，但是所用的物料达不到规定标准，那么药品的生产过程就没有意义了。因此药品生产要从物料开始。人员主要的污染源，所以要对人员进行GMP卫生培训，设备：无论药品生产企业的规模大小，还是生产何种类型的药品或品种数量都离不开组织生产必不可少的要素设备。设备是药品生产中物料投入到转化成品的工具和载体，所以药品质量的优略与设备与设备这个生产的主要息息相关，在生产中，设备的设计、选型、安装应符合生产要求,易于清洗、消毒或灭菌,,便于生产操作和维修防止差错和减少污染.干燥灭菌设备、配制的微生物截留滤灌装加塞设备、加塞后与冻干之间的转运、胶塞转运等存在很大影响产品质量的风险，对生产的安全性形成很大的挑战。主要表现在：干燥灭菌机的热分布、热穿透性能试验不能满足要求，还有些生产使用厂家由于没有配备必要检测设备，在生产前根本没有对其性能进行验证就投入运行，另外对干燥灭菌机的生产速度与工艺要求的匹配性非常陌生，根本无法满足抗生素瓶的无菌要求；灌装加塞设备国内很多厂家采用的是敞开式层流系统，操作人员可以随意进入到百级层流下，灌装药液管路及灌装泵不能实现；胶7塞转运、半加塞后转运至冻干机均采用人工进行，对整个分装冷冻干燥过程的无菌要求形成巨大挑战；轧盖机在非百级层流下工作也对胶塞要求在无菌环境下进行轧盖封口形成挑战。环境：主要包括外部环境和内部环境，外部环境包括厂址的选择，选择的一个原则就是防止污染，就是从厂房设计与布局总体去考虑，如何预防、减少与消除生产环境有可能对药品生产所产生的污染。【2】对于以上问题，本文在结合大量文献的基础上，总结出了一些设计方案，并提出了一些用于合理化的设计方案，以改进冻干粉针的灭菌工艺的，达到成品无菌一冻干粉针工艺概述1冻干粉针简介冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分（原料）及辅助成分（辅料），用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，分装于安瓿或西林瓶等容器中，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降低环境气压，缓慢升高制品温度的方法使制品中的溶媒（例如水）升华，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。2冻干粉针工艺流程83冻干粉针工艺无菌关键流程图一为冻干工艺生产过程，原料药配制后的，初滤和精滤是除菌过程；胶塞清洗后是灭菌工序，西林瓶的洗烘联动也能除内毒素和细菌，灌装和半压塞工序在百级下操作，操作的无菌要求也极其高，配制工序过程称量配制过程在十万级环境下进行，易染菌，主要控制点是染菌的程度和配制的时间，室温温度，湿度等。物测试。配制时间在工艺设计时也应考虑，如果生产时间过长，洁净间温度，湿度适宜细菌的繁殖过快，细菌量达到了过滤系统的承受量，半成品的染菌程度加大，将严重影响成品的质量9初滤和精滤工序对环境的要求相对严格，对滤膜的材质，完整性都有着严格的要求胶塞是在万级下灭菌，百级分装，不太容易染菌，主要注意点是，灭菌后放置时间不易过长。加入加塞器时注意不要染菌。洗瓶工序由于都是洗烘联动，细菌的清除率极高。染菌的可能性不大。分装工序，由于冻干粉针为非最终灭菌产品，所以这道工序是冻干粉针是否合格的关键。所以此道工序减少人为污染，保持环境无菌状态，由为重要。分装主要培养操作人员的无菌意识，如果能够实现机械的自动化程度，应该是最终解决办法。环境这一块，随时监控好生产车间的温度，湿度，空气漂浮物数量等等。生产后彻底清场。注意消毒液的更换，等等。4国内冻干粉针生产工艺的进展冻干粉针无菌工艺，近几年，主要向着机械自动化，和消毒设备无害化方向进展，检测设备的简易化都有较大提高。冻干机结构紧凑占地面积小、生产效率高、节能和自动化程度高等特点，但普遍没有解决灭菌问题，成为生产上的遗憾。完整性检测方面，现在的仪器能够进行气泡点、扩散流、水侵入和压力衰减测试，运用这些工业上可接受的物理测试，检测滤材及滤器的过滤精度及完整性，这些方法满足我国药典及GMP规范中对除菌过滤器进行验证的要求，既可以离线测试又可以在线测试，既可以判断滤材精度是否合格又可以检查滤壳以及密封件是否完好，测试时不影响下游的无菌状态过滤的完整性检测，检测，对过滤系统的完整性及药物无菌的安全性。有了可靠保障消毒设备中，臭氧的应用，也减小了消毒剂残留所带来的危害。对洁净间整体环境的提升，起到了有利作用。大型臭氧发生器谷称公斤级臭氧发生器，主要由空气压缩及净化系统、冷却系统、臭氧发生系统、电源控制系统、臭氧化气体处理系统五大部件组成。采用当今最新型功率电子模块组成的变频电源电路、脉冲宽度调控控制等系列新技术、新工10艺，产品操作简便，结构紧凑，性能稳定，臭氧量高，易于维护。二除菌过滤方式及发展趋势1除菌过滤系统简介过滤是一种通用的灭菌方法，除菌行过滤器应该得到验证，从而可在线的去除流体中的活性微生物，生成无菌滤出液【3】过滤除菌用物理阻留法去除悬浮于介质中的微生物，称为过滤除菌。过滤须通过致密的滤材，仅适于液体与气体等流动物质的处理。【4】冻干粉针工艺中的过滤系统粗滤系统和精滤系统组成，其中包括微孔滤膜,平板滤器、硅胶管、蠕动泵等组成。冻干粉针剂生产以微孔滤膜,滤膜以混合纤维素，聚酰胺类，聚醚砜(PES)微孔滤膜等最为常用，平板滤器的材质为316L。生产前整个过滤系统需灭菌，生产前后滤膜都需做气泡点实验。2.微孔滤膜简介:：微孔滤膜由精制硝化棉，加入适量醋酸纤维素、丙酮、正丁醇、乙醇、等制成，亲水，具有无毒卫生，是一种多孔性的薄膜过滤材料，孔径分布比较均匀穿透性的微孔，微孔率高达80‰的绝对孔径。主要用于水系溶液的过滤，故也称水系膜。易燃，保存时应注意密封，防潮湿，防火。【5】特点：孔径比较均，孔隙率高，无介质脱落，质地薄，阻力小，吸附极小。微孔滤膜，有亲水性和疏水性之分，在现在的众多微孔滤膜中PVDF材料的是应用最广的，效果最好的3各种微孔滤膜的种类及特点（1）混合纤维素(CN-CA)CN-CA是一种较标准的常用微孔滤膜,开发最早,应用也比较成熟.由于成孔性能良好,亲水性强,因此该种滤膜的系列孔径规格分级最多,从0.05μm到8μm，【6】国内制膜企业普遍生产的的一种滤膜，冻干过滤工序常用此膜，质量良莠不齐。药厂使用性价比较高》（2）聚酰胺类如尼龙6(PA-6)和尼龙66(PA-66)微孔滤膜,这类膜亲水性好,较耐碱而不耐11酸.在酮、酚、醚及高分子量醇类中,不易被浸蚀.孔径型号也较多.质地坚固，个别品种注意溶出度。价格适中。（3）聚醚砜(PES)微孔滤膜PES特性耐热性优越，热变形温度200℃，高温下强度大。耐水性优越，耐酸、碱。难燃性，燃烧时发烟少。透明、无毒。【7】该类膜具有良好的化学稳定性和热稳定性,耐辐射,滤速快,应用面也较广.膜产品已得到认可和应用.是比较理想的滤膜。只是此膜大多依靠进口，或国外提供原料国内加工，价格较贵。适用于贵重药液过滤和大批量药液过滤除此之外聚氟乙烯类，聚碳酸酯和聚酯类如聚偏氟乙烯膜(PVDF)和聚四氟乙烯膜(PTFE).这两类微孔滤膜,都有极好的化学稳定性,适合在高温下使用.特别是PTFE膜,其使用温度-40℃～260℃,一部分是采用聚氟类微孔滤膜.还有聚碳酸酯和聚酯类聚，烯烃类，无机基材类微孔滤膜等。药厂有时也有应用。4气泡点检测简介气泡点检测原理：截留效率是微孔膜最重要的性能指标，它受控于膜的最大孔径和膜的孔径分布。用来测量膜最大孔径的最普通最经典的方法是泡点压力法，其原理是基于假定微孔膜是由很多圆形毛细管状的孔道组成。测泡点压力时，是先将微孔膜完全湿润(亲水性的膜一般用纯水湿润，疏水性的膜可用甲醇、异丙醇等溶剂湿润)，然