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药物治疗肥胖病随着经济的发展,人们生活水平的提高,近年来全世界肥胖症患者正以每5年增长1倍的趋势日益增多,目前全球至少有肥胖者2.5亿多。新世纪初,国际肥胖症大会发布报告,全世界因肥胖症引起的有关疾病的死亡人数已超过同期全球饿死的人数。肥胖症是受生物-行为-环境因素共同影响的一种多因素的疾病,并可诱发严重的糖尿病、心血管病等疾患。因此,它是人类健康长寿的大敌。目前,治疗肥胖症的药物很多,按其作用机制可分为抑制食欲、增加能量消耗、抑制肠道吸收、胰岛素增敏剂、肥胖基因产品及中草药等。1化学药物治疗1.1食欲抑制药1.1.1拟儿茶酚胺(CA)的食欲抑制药苯丙胺及其类似物,包括甲苯丙胺、苄甲苯丙胺、安非拉酮、右苯丙胺和苯丁胺等,可促进中枢去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的释放、阻断神经末梢对NE再摄取、增加突触间隙的NE和DA的含量,从而产生中枢交感神经系统的兴奋作用,抑制觅食行为,减少食物摄入,减轻体重。此类药物对于单纯性肥胖症效果较好,但不良反应较多[1]。1.1.2拟5-羟色胺(5-HT)的食欲抑制药此类主要有芬氟拉明、右芬氟拉明及其复方制剂。后多项研究证实,此类药物可致心脏瓣膜损害、肺动脉高压和手指坏死等严重不良反应,于1997年,FDA决定禁止使用[2]。1.1.3同时影响CA和5-HT的食欲抑制药这类药物有吲哚类及其衍生物,如吗吲哚及环咪唑吲哚,1997年FDA批准的西布曲明(sibutramine)[3]具有此类作用。它通过抑制NE再摄取,激活肾上腺素β3受体,使褐色脂肪组织能量消耗增加。大量临床试验表明,此药能使脂肪代谢速度增加18倍,以产热的形式“燃烧”多余脂肪;同时又通过抑制5-HT重摄取而减少饥饿感,有效控制热量摄入。但该药可升高血压,有心血管疾病的肥胖患者应慎用。1.1.4生物肽类及其激动剂或抑制剂此类药可影响饱感,改变食欲,如神经肽Y受体拮抗剂、瘦素(lepton)激动剂、饱满素(satiation)、肠抑素(entreatstin)、胆囊收缩素(cheekystockinet)、糊精(Amyline)等,从中可能研制出有效的减肥药。神经肽Y是大鼠及人类脑中含量最丰富的肽类神经递质之一,它可通过神经肽Y1型受体刺激下丘脑增加食欲,减少能量消耗,具有拮抗5-HT的作用。实验发现神经肽Y1受体拮抗剂PYX2可显著减少自发性或神经肽Y诱发的摄食行为,是否能发展成减肥药尚待进一步研究[4]。1.2增加能量消耗的药物1.2.1中枢兴奋药麻黄碱、茶碱、咖啡因等能刺激脂肪氧化、增加能量消耗,也可减少食欲[5～6]。1.2.2β3-肾上腺素受体激动剂吉田俊秀等[7]认为BRL26830A,BRL28410,BRL35135A和BRL37344的药理作用是使褐色脂肪组织的功能和全身代谢活化,体重减少;促进肝糖元分解;不影响摄食量;使肥胖小鼠的白色脂肪分解成游离脂肪酸;不影响血糖值,能使脂肪细胞的胰岛素受体数增加,纠正高血糖和高胰岛素血症。所以这类化合物不仅对褐色脂肪组织功能过低的肥胖,而且对包括肥胖型糖尿病在内的很多肥胖都是有希望的治疗药。Howe等以ICI198157为先导化合物进行构效研究,发现其酰胺衍生物ICID7144是一个选择性的褐色脂肪组织兴奋剂,能显著增加氧耗量并增加褐色脂肪组织线粒体与GDP的结合,对心率(β1受体中介)的影响小,是一个无其他β受体兴奋不良反应的高选择性产热剂。故有可能成为不良反应很小的减肥药。1.2.3激素类[8]近年有学者重新评价了甲状腺功能减退或T3抵抗可能是肥胖的早期表现,因为肥胖鼠脂类分解所需甲状腺激素的量为非肥胖鼠的5～10倍。有人提出可采用低剂量T3(如60μg·d-1)治疗肥胖,此时机体蛋白质的分解并不增加。生长激素缺乏可导致肥胖,因此生长激素在这类肥胖的治疗中有很好的疗效。胰岛素样生长因子(IGF-1)缺乏可导致肥胖及轻度高血脂症,用重组DNA法合成的IGF50～150μg·kg-1·d-1长期服用,可显著减少患者皮下脂肪的含量,降低血清总胆固醇,但体重增加。1.3抑制肠道消化吸收的药物1.3.1脂肪酶抑制剂奥利司他(olestrat)可抑制脂肪酶,阻止脂肪分子分解成较小的、可吸收的甘油三酯(TG),从而减少脂肪的吸收。该品是一种强效、专一、长效胃肠道脂肪酶抑制剂,在胃和小肠腔内起作用,与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,从而阻断饮食中三分之一脂肪的水解和吸收。该药尚可明显降低肥胖患者血清中TG及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的含量,改善高密度脂蛋白(HDL)与LDL的比例。但该类药物可导致胃肠道功能紊乱、呼吸道感染、头痛、月经失调、焦虑、易疲劳等,还影响脂溶性维生素的吸收,造成脂溶性维生素缺乏,故长期应用应注意适当补充脂溶性维生素[9]。1.3.2α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖在小肠中可竞争性地抑制葡萄糖苷酶,减少多糖及双糖分解生成葡萄糖,从而降低碳水化合物的吸收,具有降低餐后血糖及血浆胰岛素水平的作用。但可引起肠胀气、腹痛、腹泻等,个别患者还可出现低血糖反应。2中草药及其复方制剂2.1中药辨病论治辨病论治是近年来应用较多的一种治疗方法,它以固定处方的中成药形式出现,药物组成比较全面,故疗效较好,患者易于接受,容易坚持治疗[10～11]。2.2减肥中药及方剂的体内外减肥作用[12]关于中药及方剂的报道很多,例如:柳茶、苦丁茶、参庶减肥粉(党参、土鳖虫、泽泻等)、富士减肥冲剂(决明子、金银花等)、荷叶合剂、大雁减肥茶、花粉、轻健胶囊(荷叶、半夏、泽泻、黄芪等)、去脂平(葛根等)、轻身健脂乐、防风通圣散、黄连素等,都有不同程度的降血脂与减轻体重的作用。3其他治疗肥胖的药物3.1胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂可能对具有胰岛素抵抗的肥胖患者产生一定减肥作用。如罗格列酮(rosiglitrazone)、噻格列酮(ciglitzone)、帕格列酮(pioglitrazone)、曲格列酮(troglitazone)以及二甲双胍等,可增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性,在降低血糖的同时,降低血清胰岛素,TG,FFA以及VLDL-C,LDL-C水平,促进脂肪氧化,改善脂质代谢,对伴有糖尿病的肥胖患者及单纯性肥胖患者均有辅助减肥作用[13]。但曲格列酮可致肝衰竭、死亡,现已停用。3.2肥胖基因产品目前在小鼠体内发现了ob(obese)及db基因,大鼠有fa(fatty)及cp基因等。其中ob基因可使脂肪细胞产生ob蛋白质,该蛋白质被命名为瘦素。主要功能是调控身体能量平衡,特别是脂肪沉积量。在体重和能量平衡的负反馈调节中,它作为传入信号作用下丘脑等中枢神经,也能直接影响外周组织的代谢。研究表明瘦素主要是通过中枢降低食欲,并刺激交感神经,增加棕色脂肪的产热,促进肾脏水钠的排泄[14]。寻找有效的瘦素受体激动剂,将有望研究出治疗肥胖的新型药物。3.3其他据报道抗癫痫药物由于其中枢抑制作用,似乎能够抑制某些患者社交聚会时的暴食欲望,从而减肥[15]。Evans[16]认为补铬可促进氨基酸转化成蛋白质形成肌肉,有助于抑制脂肪在细胞中的沉积,在减肥过程中同时补铬能明显减肥。总之,肥胖症的治疗药物琳琅满目,各有不同作用特点,但近年来,美国FDA只批准两个减肥药上市,即奥利司他和西布曲明。现今国际上制定了统一的减肥原则,即不抑制食欲、不引起腹泻、减轻体重而不降低体力。因此,制订统一的疗效标准,寻找高效低毒的减肥药,是今后研究的方向。[1]王豫,郭锐,张波.合理选用减肥药[J].河南诊断与治疗杂志,1994:248.[2]许关煜.1998年世界药物开发回眸[J].中国制药信息,1999,15(6):27.[3]KonkaniRK,PainKC,NeumannC,etal.Plotlactoicacidforsurgicalimplants[J].ArchSurge,1966,93:839.